欧州系に偏っていた自閉症遺伝研究

ラテンアメリカ系の参加者や家族など15,427人の遺伝情報を解析した研究で、自閉症関連遺伝子が35個特定された。このうち19個は、主に欧州系の人々で構成された別の比較データでも有意な関連を示した。自閉症に関連する希少な有害コーディング変異の影響を受ける遺伝子に、祖先集団をまたぐ共通性があることを示す結果だ。すべての集団の遺伝的変異が同一だという意味ではない。

これまでの自閉症関連遺伝子の発見研究は欧州系の参加者に集中しており、異なる遺伝的背景にも結果を適用できるかを確かめるデータが不足していた。この隔たりを縮めるため、GALAコンソーシアムは米州地域のラテンアメリカ系サンプルを解析した。研究結果はNature Medicineに掲載された。

35個の関連遺伝子と比較集団との共通性

シーケンス解析の対象全体には、自閉スペクトラム症（ASD）と診断された4,717人に加え、親や兄弟姉妹、対照群が含まれていた。親のデータは子どもに新たに生じた変異の特定に役立った。親を除いた変異負荷解析の対象は6,977人だった。したがって、合計15,427人全員を自閉症と診断された人と解釈してはならない。

研究者らは、親から受け継がれず子どもに新たに生じた変異、受け継がれた変異、症例対照データなどを統合するTADA解析法を用いた。その結果、35個の自閉症関連遺伝子が、多重検定を考慮した偽発見率（FDR）0.05未満という基準を満たした。すべてが今回初めて発見された遺伝子ではなく、既知の遺伝子と、関連を示す根拠が蓄積しつつある遺伝子の両方が含まれている。

重複を避けるため、研究者らは比較に用いる既存研究のデータからラテンアメリカ系のサンプルを除いた。このように構成した、主に欧州系からなる非ラテンアメリカ系のデータでも、35個のうち19個が有意なシグナルを示した。自然選択によって機能を損なう変異の頻度が低く抑えられている遺伝子に、自閉症関連シグナルが集中する傾向も既存研究と一致していた。

遺伝学的検査の解釈を支える根拠と残る隔たり

今回の結果は、多様な遺伝的背景を持つ人々の自閉症関連希少変異を解釈する際に、既存研究を活用する根拠を補強する。ただし、検査結果の解釈に残る格差を解消したわけではない。

自閉症関連遺伝子に新たに生じた変異を、変異解釈ソフトウェアVarSomeで分類したところ、病原性または病原性の可能性が高いと分類された変異を1つ以上持つ、診断を受けた参加者の割合は、ラテンアメリカ系で4.31%、非ラテンアメリカ系で5.53%だった。これは今回の解析で得られた分類結果であり、一般的な遺伝学的検査の精度や全体的な診断収率を示すものではない。研究者らは、参加者の臨床的特徴をすべて反映していないため、米国臨床遺伝・ゲノム学会（ACMG）の変異分類指針を完全に満たす判定とはみなすべきでないとも述べている。

エクソームデータを中心とした設計のため、個々の変異がどの祖先に由来するゲノム領域に位置するかを精密に解析するにも制約があった。集団別の変異頻度データの不足や、検出エラーの可能性も課題として残る。したがって今回の発見は集団間の生物学的な共通性を支持するが、治療効果や治療設計の実現を実証した結果ではない。

出典：Nature Medicine掲載の研究論文。