背景

アルツハイマーアミロイド病（Alzheimer's disease, AD）の進行過程において、脳内の骨髄系細胞（myeloid cells）であるミクログリア（microglia）と血管周囲マクロファージ（perivascular macrophages, PVM）は、脳内老廃物の除去や免疫反応の制御において重要な役割を果たす。これまでAD抑制を目指した免疫学的アプローチが試みられてきたが、これらの細胞の動的変化や活性状態は正確に把握されていなかった。これまでのマウス研究は、ヒト脳免疫細胞の複雑な多様性や長期的な病理変化を反映していなかった。また、死後脳組織の分析もサンプル数の制限により、微細に変化する希少な亜型を捉えるのが困難であった。そのため、加齢と疾患の段階ごとの変化を追跡する大規模な転写体マップが求められている。

核心的発見

アメリカのアイカン医科大学研究チームは、寄付者1,607名の前頭前皮質（prefrontal cortex, PFC）由来のmyeloid cells 83万2,505個を分析した。myeloid cellsは6つのクラス、13の転写体亜型に細分化された。疾患進行に伴い、恒常性FERMドメイン含有タンパク質4A（FERM domain-containing protein 4A, FRMD4A）陽性細胞は減少し、リン脂質結合クライシンアセンブリタンパク質（phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein, PICALM）陽性亜型が増加した。

疾患悪化に伴い、糖タンパク質非転移性メラノーマタンパク質B（glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B, GPNMB）発現が急激に増加する亜型の増殖が明らかになった。このGPNMB亜型は多遺伝子リスクスコア（polygenic risk score, PRS）が高い群で強く発現し、アミロイドベータ（amyloid-beta, Aβ）除去能力が優れていた。

調節ネットワーク解析により、このGPNMB亜型の食細胞機能を支配する上位調節因子が微眼症関連転写因子（microphthalmia-associated transcription factor, MITF）であることが証明された。ヒトミクログリア細胞株HMC3の実験では、MITF活性化により食細胞作用が促進された一方、阻害剤投与により除去活性が阻害された。この保護効果は、骨髄細胞発現受容体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）の有無によって決定された。ヒト幹細胞由来ミクログリアでTREM2を除去すると、GPNMBとMITFの発現が完全に停止した。実際に、TREM2異常型変異を持つ患者42名の脳組織では、野生型39名に比べてGPNMB亜型の発現が低く、Trem2欠損マウス（n=3）でもMitfの活性が抑制された。この相互作用はアポリポタンパク質E（apolipoprotein E, APOE）-ソルチリン関連受容体1（sortilin-related receptor 1, SORL1）およびAPOE-TREM2経路によって媒介される。

意義と展望

本研究は、ヒト脳免疫細胞の加齢とAD進行に伴う可塑性を高解像度で明らかにし、学術的価値を持つ。恒常性状態の細胞が疾患に対抗する保護状態のGPNMB亜型へと転換する経路を提示し、治療標的の開拓の基盤を築いた。アミロイド除去中心の治療から脱却し、脳固有の免疫除去能力を最大化する戦略の確立につながる。

ただし、死後組織解析の特性上、ミクログリアの動的変化をリアルタイムで直接観察できなかったという限界がある。動物とヒト免疫系の違いにより、この発見をマウスモデルにそのまま投影することが難しいという課題も残る。最終的には、MITF-GPNMB経路を標的とする治療薬の臨床応用のために、他の組織への副作用を制御する精密な投与技術が求められる。