背景

小児の脳発達過程で発生する稀な脳てんかんは、患者とその家族の生活を根底から揺るがす難治性疾患である。特に、ナトリウムチャネル突然変異遺伝子（Sodium Channel Subunit Alpha 2、SCN2A）の機能獲得変異によって生じる発達およびてんかん性脳症（Developmental and Epileptic Encephalopathy、DEE）は、治療が極めて困難であることで知られている。神経細胞の電気的信号伝達を担うナトリウムイオンチャネルが過剰に開くことで、脳に絶え間ない過剰興奮を引き起こすためである。大多数の患者は、乳幼児期から頻繁に発生する重度の発作に苦しみ、認知機能の低下と運動障害を経験する。既存の抗てんかん薬は、脳全体の活性を無差別に低下させるため、治療効果が低く、認知発達の低下などの深刻な副作用を伴うことがあった。変異が発生した標的遺伝子のみを精密に制御するオーダーメイドの治療法が切実に求められていた。

主要な発見

アメリカのカリフォルニア大学サンディエゴ校（University of California San Diego、UCSD）とラディ小児ゲノム医学研究所（Rady Children's Institute for Genomic Medicine、RCIGM）の共同研究チームは、変異遺伝子のコピーを1つだけ選択的に遮断する治療法を開発した。患者の個々の遺伝子変異を精密に分析した後、正常な遺伝子を保存し、変異遺伝子のみを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（Antisense Oligonucleotide、ASO）をオーダーメイドで設計した。このASOは、変異したメッセンジャーRNA（mRNA）に結合してタンパク質翻訳を遮断し、過剰なナトリウムイオンの流入を抑制することで機能する。

国際学術誌「Nature Medicine」に掲載された臨床試験の結果によると、それぞれ9歳と14歳の患者2人を対象に2年間治療を行った。治療の結果、患者の発作回数が著しく減少するという有望な結果が観察された。特に、車椅子に依存していた14歳の患者コーナーは、治療2年目に補助具なしで自分で歩けるようになり、周囲を驚かせた。ナトリウムチャネルの正常化が神経回路を再構築し、大脳運動皮質の信号伝達能力を回復させたという分析がなされた。これは、従来の対症療法では達成できなかった根本的な遺伝子レベルでの回復を証明したものである。

意義と展望

今回の研究は、わずか2人の患者を対象とした臨床試験の結果であるにもかかわらず、オーダーメイドの遺伝子治療が稀な脳疾患の根本的な代替手段となり得ることを証明した。個々の患者の固有の変異配列を標的とする精密医療の可能性を現実のものにしたからである。

ただし、実用化に向けて解決すべき課題は依然として多く存在する。患者個人の遺伝子変異に最適化されたASOを毎回新たに設計し、製造するプロセスには、膨大な時間と費用がかかる。各治療法の安全性と有効性を証明するための承認手続きを簡素化できる、新しい規制フレームワークの整備も急務である。このような障壁にもかかわらず、今回の成果は、遺伝子抑制技術が単なる延命だけでなく、患者の身体機能を実質的に再構築できることを示した画期的なものとして評価されている。さらに、同様の遺伝的メカニズムを共有する他の神経系の難治性疾患への拡張の可能性も大きく広がった。初期設計段階を短縮し、有効性を迅速に検証するシステムを構築すれば、稀な疾患の精密医療の普及もそう遠い未来ではないだろう。