がん研究において、HER2陽性乳腺癌の内部異質性はHER2標的治療に対する耐性を引き起こす主な原因です。これらの内部異質性を精密にモデル化できる前臨床モデルが不足しているため、HER2異質的な腫瘍に対する治療の発展が妨げられてきました。最近の研究では、同じ腫瘍から派生したERBB2増幅（HER2hi）および非増幅（HER2lo）細胞集団で構成される人間HER2異質的な乳腺癌モデルを開発しました。これらのモデルと細胞バーコードを使用して、研究者はHER2hiとHER2lo亜集団間の亜クローン協力を証明しました。また、HER2lo細胞はHER2標的抗体-毒素結合物（ADC）などのT-DXdに対する耐性を引き起こしますが、HER2キナーゼ阻害剤には感受性があります。CRISPRスクリーンは、異質的な共培養でT-DXdに対するHER2lo細胞を感作させる要因としてABCC1とUSP9Xを同定しました。USP9X阻害は、ヘル2のリソソーム標的化を強化し、ADCペイロード放出を強化し、T-DXd治療後の腫瘍再発を減少させます。これらの研究結果は、HER2異質性の機能的関連性を説明し、これらの腫瘍に対する改善された治療法を提案します。これらの新しいモデルと治療戦略は、HER2陽性乳腺癌患者さんの生存率を向上させ、治療を個人化する上で重要な役割を果たすことができます。この研究は、内部異質性を考慮した標的治療開発の重要性を強調し、将来的にはより詳細な研究が必要になるでしょう。