腹腔内感染の抗菌薬耐性に対処する非従来型抗菌技術と併用療法戦略
背景
腹腔内感染（Intra-abdominal Infection、IAI）の薬剤耐性（Antimicrobial Resistance、AMR）に対処するには、新薬と非従来型の抗菌戦略を併せて検討すべきだとするナラティブレビューが発表された。研究者らは前臨床・臨床文献を整理し、各技術の可能性と臨床導入の限界を検討した。特定の併用療法の有効性を患者対象の試験で直接検証した研究ではない。
IAIは虫垂炎や腸管穿孔などに伴って起こり、複数の菌種が関与すると抗菌薬の選択が複雑になる。腹腔内の特殊な薬物分布環境も、他の感染症で有効性が示された治療法をそのまま適用しにくくする要因だ。AMRは人の治療だけでなく、獣医療、農業、環境における耐性菌のリザーバーにも関係する問題であり、人・動物・環境の健康を一体として捉えるワンヘルス（One Health）の観点から国際的な対応が進められてきた。
主な発見
研究者らは、新規抗菌薬や抗菌薬の併用に加え、既存の抗菌薬を補完する代替手段を検討した。対象には、複雑性腹腔内感染（complicated IAI、cIAI）に承認された薬剤だけでなく、別の適応症で承認された薬剤、臨床開発段階の候補、前臨床技術も含まれていた。論文に登場するフルオロキノロン系薬、βラクタマーゼ阻害薬、ポリミキシン類似体などの根拠を、すべてIAI患者で有効性が実証されたものとして解釈することはできない。
耐性出現のリスクを抑えるため、非従来型の抗菌手段も研究されている。ナノ粒子（Nanoparticle、NP）は種類によって、細菌膜の損傷などの直接的な抗菌作用を示す場合と、抗菌薬の送達担体として機能する場合がある。担体による腹腔内の生物学的利用能の向上や全身毒性の低減が、潜在的な利点として示された。抗菌ペプチド（Antimicrobial Peptide、AMP）は細菌膜に作用し、一部は細胞内の過程も妨げる。ただし、体液中での分解、高濃度での毒性、製造コストが臨床導入の障壁となる。
バクテリオファージは特定の細菌に感染するウイルスである。腹膜炎や腹腔内敗血症のマウスモデルでは、菌量の減少と生存の改善を示す根拠が報告されている。CRISPR/Casシステムは、特定の遺伝子配列を標的にして細菌を除去したり、耐性遺伝子を取り除いたりする方法として研究されており、抗菌治療の研究は主に前臨床段階にとどまる。プロバイオティクスやマイクロバイオーム修復戦略は、腸内微生物のバランスと耐性菌の定着を防ぐ能力の回復を目指すものだ。これらを腹腔内の有害菌を直接除去する治療と解釈すべきではない。
異なる作用機序を組み合わせれば耐性の出現を抑えられるとの期待はあるが、併用戦略全体でその効果が実証されたわけではない。ファージに対しても、細菌の受容体変異による耐性が生じる可能性があるため、併用療法や逐次療法の効果を別途検証する必要がある。
意義と展望
新たな抗菌戦略が臨床現場に定着するまでには、解決すべき課題が残る。治療物質を感染部位まで安定して届ける技術、生体内での安全性、規制基準への適合が代表的な課題だ。腹腔内のタンパク質結合や酸性度の変化などを反映した薬物動態・薬力学データも補強が必要となる。プロバイオティクスなど生きた微生物を投与する方法では、免疫不全患者や重症の外科患者に対する安全性と、菌株ごとの有効性の根拠を慎重に評価しなければならない。
研究者らは、迅速診断と抗菌薬の適正使用を基盤に、複数の治療手段を統合する方向性を提案した。ただし、このレビューは定量的メタ解析を実施しておらず、cIAIに特化した臨床試験が少ないため、一部の根拠には他の感染モデルの研究が用いられている。研究者らは選択バイアスや著者バイアス、否定的な研究が十分に取り上げられていない可能性も限界として認めている。患者に合わせた併用療法の臨床的価値を判断するには、cIAI患者を対象に有効性と安全性を評価する後続試験が必要だ。
出典：Antibiotics掲載レビューのEurope PMC全文。
腹腔内感染（IAI）に関与する病原菌における抗菌薬耐性（AMR）は、深刻かつ増加する臨床的課題である。抗菌薬耐性が人間医学、獣医学、農業利用、環境貯留地と密接に関連しているため、「ワンヘルス（One Health）」の原則に基づいた国際的な協調対応が求められている。本研究では、IAI治療用の新規抗菌薬、新規複合抗菌剤、従来療法の代替案の世界中での開発努力について最新の情報を提示する。新しい抗菌薬または抗菌活性を持つ化合物は現在、いくつかのフルオロキノロン、βラクタマーゼ阻害剤、ポリミクシン類似体を含め、臨床試験のさまざまな段階で検証されている。細菌耐性リスクを低減するために、ナノ粒子（NP）、抗菌ペプチド（AMP）、バクテリオファージ、CRISPR/Casシステム、プロバイオティクスなどの抗菌治療への追加案が検討されている。それぞれのモダリティは、確立された耐性経路を回避する異なるメカニズムを提供しており、多標的膜破壊、配列特異的遺伝子編集、マイクロバイオーム修復などが挙げられる。現在の前臨床および臨床的証拠を統合し、送達困難、安全性の懸念、規制の複雑さ、IAI特異的な薬動学的データの必要性といった主要な翻訳的障壁を批判的に検討する。結論として、ここに提示された新規抗菌剤と非伝統的抗菌戦略の収束は、薬剤耐性IAI管理における新たなパラダイムの基盤となる。迅速診断を導き、抗菌薬管理を反映した、単一療法中心のアプローチから統合的多モーダル治療フレームワークへの移行が、今世紀のAMR脅威に対する治療効果の維持に不可欠である。
このレビューの実質的な意義は、耐性腹腔内感染に対する治療候補の根拠の水準と、検証すべき課題を区別した点にある。例えば、耐性菌が確認されたcIAI患者を対象とする今後の臨床試験では、既存の抗菌治療にファージや抗菌ペプチドを加えた際に有効性と安全性が改善するか、腹腔内の薬物曝露が十分かを併せて評価できる。ナノ粒子担体についても、直接的な抗菌作用と薬物運搬機能を分けて検証する対象となる。これらは研究デザインのシナリオであり、現在の患者に対する併用処方の推奨ではない。開発企業にとっては、送達の安定性、毒性、製造、規制上の検証課題を示すものの、治療成功率の向上や個別化併用製品の商用化を実証するものではない。