背景

遺伝子治療の基本戦略は長らく、DNA配列そのものを変化させることであった。CRISPR-Cas9はその代表例である。二本鎖切断（DSB）を介して標的遺伝子を切断または修正するこのアプローチは強力であるが、意図しないDNA組換えや大規模な染色体再構成といった安全性の懸念を伴う。最も重要なことに、DNA配列の変更は不可逆である。一度切断されると、元に戻すことはできない。

しかし、細胞が遺伝子発現を調節する方法は、DNA配列の変更にとどまらない。約900種類のクロマチン修飾因子と約1,600種類の転写因子が、DNAメチル化、ヒストンアセチル化、リン酸化などの機構を通じて、遺伝子のオン/オフ状態を精密に制御している。もしこれらの化学的タグを直接書き換えることができれば、DNAの設計図を改変することなく、遺伝子発現を精密に調整できるのではないか？

オランダのフローニンゲン大学医療センターのマリアン・ロッツ（Marian Rots）氏が約20年前に提唱したこのアイデアは、現在、臨床試験の段階に入っている。

主な知見

エピゲノム編集は、Casタンパク質（デッドCas）にガイドRNAとエピジェネティックエフェクターを組み合わせ、切断機能を排除したシステムである。エフェクターの種類に応じて、遺伝子をオンまたは単純にオフにすることができる。活性化にはVP64（単純ヘルペスウイルス由来の転写因子）やTET1（脱メチル化酵素）が使用され、抑制にはKRABドメインやDNAメチルトランスフェラーゼ複合体が使用される。ミラノのサン・ラファエッレ・テレトン遺伝子治療研究所のアージェロ・ロンバルド（Angelo Lombardo）氏によって2016年に報告された「ヒット・アンド・ラン」技術は、この分野の転換点となった。これは、エフェクターが一過性に発現するだけでも、長期的な効果を達成できることを実証した。

最も進んだ前臨床データは、肝細胞におけるPCSK9遺伝子を阻害する研究から得られた。ロンバルド氏が共同設立しボストンに拠点を置くnChroma Bio社は、マウスのPCSK9タンパク質レベルを98%以上減少させ、この効果が1年以上持続することを実証した。この効果は、部分肝切除後に肝細胞が分裂・再生する条件下でも持続した。カニクイザルでは、PCSK9が90%減少し、LDLコレステロールが70%減少した。決定的なことに、メチルマークを除去することで抑制された遺伝子を再活性化する能力も実証されており、可逆性が提供されている。

臨床試験も開始されている。デューク大学のチャールズ・ガースバッハ（Charles Gersbach）氏が共同設立したTune Therapeutics社は、B型肝炎ウイルスのゲノムをエピジェネティックにサイレンシングする治療法を開発している。2026年5月の欧州肝臓学会（EASL）で発表された結果によると、高用量群ではウイルスバイオマーカーが最大17ヶ月間検出されなかった。ガースバッハ氏の研究チームはまた、プラダー・ウィリー症候群に関する2025年の研究において11,000以上のガイドRNAをスクリーニングし、単一のゲノム座位のみを脱メチル化することにより、15番染色体上の5〜6メガベースにわたって母性由来でサイレンシングされた遺伝子を再活性化する「マスタースイッチ」を発見した。

CAR-T細胞工学にも応用可能である。CAR遺伝子を発現させると同時に他の2つの遺伝子をエピジェネティックにサイレンシングする実験では、培養細胞の80%が3つの変化を同時に示した。これは、既存の遺伝子編集とエピジェネティック編集の多重化の実現可能性を実証するものである。

意義と展望

エピゲノム編集の最大の利点は、遺伝子発現をバイナリのオン/オフスイッチではなく、連続的なスペクトル上で調整できることである。医薬品のような用量依存的な調節を達成しつつ、単回投与で長期的な効果を期待することが可能である。現在、12社を超える企業がこの技術を模索しており、いくつかの初期段階の臨床試験が進行中である。

しかし、ロッツ氏が率直に認めるように、「我々はまだルールを完全に理解していない。生物学的実験の最終結果を予測することはできない」。DNAメチル化、アセチル化、リン酸化、ビオチン化が同時に作用するエピゲノムの複雑さは、依然として試行錯誤を必要とし、生体内送達のためのウイルスベクターや脂質ナノ粒子の最適化は依然として課題である。それにもかかわらず、DNA配列を変えずに遺伝子発現をリプログラミングするという概念が前臨床および初期臨床研究で繰り返し検証されてきたという事実は、遺伝子治療のパラダイムが「切断と修正」から「調整と回復」へとシフトしていることを示唆している。