治療抵抗はがん種を問わず治療失敗と疾患再発の主要因であり、化学療法、標的療法、免疫療法の長期的有効性を大きく制限しています。増大する証拠は、抵抗が静的な遺伝子変異だけで完全に説明できず、むしろ動的かつ可逆的な適応プロセスから生じることを示しています。エピジェネティックな制御は、治療ストレス下で転写の可塑性、細胞状態の転換、腫瘍のヘテロジェネイティを支配します。DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチンアクセシビリティ、ノンコーディングRNAネットワークの変化により、がん細胞は腫瘍抑制プログラムを沈黙させ、代償的な生存経路を活性化し、幹細胞様の薬剤耐性パーシスターネ状態を獲得し、腫瘍免疫微小環境を再構築します。これらのメカニズムはしばしば協調的に作用し、適応抵抗を支える動的な調節系を形成します。しかし、現在の研究は個別のエピジェネティック調節因子に焦点を当てることが多く、エピジェネティック可塑性が治療抵抗を総合的に駆動する仕組みを説明する統合的枠組みが欠如しています。本レビューでは、「エピジェネティック・ランドスケープ」の概念的枠組みを用いてがん治療抵抗を分解します。主要なエピジェネティック層の分子機能と相互作用を概観し、この統合ネットワークが抵抗関連表現型をどのように維持するかを述べます。また、エピジェネティック薬剤、標的タンパク質分解、エピジェネティック編集、合理的併用療法など、エピジェネティック可塑性を標的とした新興治療戦略についても議論します。総じて、本レビューはエピジェネティックに媒介された治療抵抗を理解するための体系的枠組みを提供し、持続可能ながん治療の開発に向けた治療上の脆弱性としてエピジェネティック可塑性を強調しています。