異なるRBDを結合させたmRNAワクチン、オミクロン変異株に対する交差防御が確認
背景
新型コロナウイルスワクチンの接種により形成された免疫は重症リスクを低下させたが、SARS-CoV-2オミクロン系統が繰り返し分岐するにつれて感染予防効果は急速に低下した。特に受容体結合ドメイン（receptor-binding domain・RBD）のアミノ酸変異は、既存の中和抗体の結合を回避する重要な手段である。ある変異株の抗原を基にワクチンを更新しても、新たな系統が出現すれば保護範囲は再び狭まってしまう。
複数の変異抗原を混ぜた多価ワクチンはこの問題を補完するが、抗原ごとの発現量や免疫優性性の違いにより反応が特定の標的に偏る可能性がある。研究チームは系統的に離れた2つのRBDを単一の免疫原として発現させれば、B細胞とT細胞の反応をより広範囲に誘導できると判断した。このため、既存で最適化された単量体RBDであるBSCOV06とKP.3変異RBDを直列につなげた異二量体mRNAワクチン「SV」を設計した。
核心的発見
BALB/cマウスにSVを2回投与したところ、BA.1、XBB.1.5、JN.1、KP.3だけでなく系統的に遠いXDV変異株まで中和する高滴度抗体が形成された。論文の概要には変異株ごとの中和滴度の絶対値は記載されていないが、SVの免疫原性と交差保護効果はBSCOV06の3回接種と同等またはそれ以上であった。少ない接種回数で防御範囲を広げたことを意味する。
研究チームは中和試験にとどまらず、B細胞受容体（B-cell receptor・BCR）とT細胞受容体（T-cell receptor・TCR）レパートリーを統合的に分析した。SV接種群では抗体同型転換を経たB細胞の体細胞変異が増加し、未経験B細胞の参加も継続された。複数のクローンからなるT細胞集団も広範囲に拡張され、BCRとTCRの両方でVJ遺伝子使用パターンが大きく再編された。これは二重RBDが単に抗体量を増やすだけでなく、適応免疫反応の構成自体を変えたことを示している。
実際の防御力は、BALB/cとヒトのアンジオテンシン変換酵素2を発現するK18-hACE2形質転換マウスで評価された。JN.1またはXDVウイルスを攻撃接種した際、SVは肺のウイルス量を大幅に低下させ、組織病理学的損傷を軽減した。中和抗体の交差反応性とリンパ球レパートリーの拡張が肺保護につながったことになる。
意義と展望
今回の結果は、抗原性が異なる2つのRBDを1つの分子に配置する方法が、急速に進化するウイルスの免疫回避に対応する設計戦略になる可能性を示している。変異株ごとのワクチンを単純に混合するのではなく、単一のmRNAが2つの抗原を同時に発現させ、免疫系が複数の抗原決定基を同時に認識するようにする構想である。同じ原理はインフルエンザのように抗原変異が頻繁な他のウイルスにも検討価値がある。
ただし、研究はマウスモデルでの前臨床段階である。人において2つのRBDが同じレベルで発現するかどうか、既存の感染や接種によって形成された免疫記憶が反応を特定の変異株に偏らせるかどうかは確認されていない。保護期間、粘膜免疫、安全性、製造規模での品質の一貫性も後続評価対象である。変異株ごとの絶対中和滴度と統計的効果の大きさが概要に公開されていないため、候補物質の優位性を判断するには全体論文の詳細データと霊長類・臨床結果が続く必要がある。
SARS-CoV-2オミクロン亜変異株の継続的な抗原性進化は、ワクチン誘発された保護免疫を徐々に侵食し、次世代候補として、系統的に離れた株に対する広範な保護を提供するものを求めている。ここでは、SVというmRNAワクチンの設計と前臨床評価について報告する。これは、受容体結合ドメイン（RBD）抗原をコードする異二量体を含む。この構造では、以前に最適化された単量体RBD（BSCOV06）がKP.3 RBDに直列につながれており、単一の免疫原内に抗原性が異なる2つのRBDを提示している。BALB/cマウスにおける2回のSV投与スケジュールにより、BA.1、XBB.1.5、JN.1、KP.3、および系統的に遠いXDV変異株に対して強力な交差反応性を持つ高滴度の中和抗体が誘導された。統合されたB細胞受容体（BCR）とT細胞受容体（TCR）レパートリー解析により、SVはBSCOV06と比較して質的に異なる適応免疫の再構築を引き起こすことが明らかになった。主な特徴には、クラススイッチされた体細胞ハイパーミュテーションの増加、未経験B細胞の持続的な参加、広範な多クローンT細胞の拡張、および両リンパ球領域におけるVJ遺伝子使用パターンの広範な再編が含まれる。BALB/cおよびK18-hACE2形質転換マウスにおいて、SVはJN.1およびXDVへの挑戦に対して強力な保護を提供し、肺のウイルス量を大幅に減少させ、組織病理学的損傷を軽減した。特に注目すべきは、SVは免疫原性と交差保護効果が3回のBSCOV06スケジュールと同等またはそれ以上であり、異二量体抗原設計の可能性を裏付けいていることである。これらの結果は、SVを有望な広範囲の新型コロナウイルスワクチン候補として支持するものである。さらに広く、抗原性が離れた変異株を含む異二量体RBD構造が、ウイルスの免疫回避対策として汎用的なプラットフォームとなり得る可能性を示唆しており、今後のSARS-CoV-2変異株および他の急速に進化するウイルス病原体にも応用が期待される。
SVが人でも効能を再現すれば、季節ごとの流行変異株を追いながら抗原を1つずつ交換する方式から離れ、抗原性が離れた系統を事前に組み合わせる汎用ブースター開発に活用できる。製薬会社は2種類の変異株のRBD配列を単一のmRNAカセットに組み込むことで、生産工程を大幅に変更することなく予防範囲を調整する可能性がある。
具体的には、高齢者や免疫低下者などの繰り返し接種が必要な集団で、3回接種に匹敵する免疫を2回で確保するシナリオを検討する価値がある。ただし、これを証明するには臨床試験で感染・重症予防率、副作用、免疫持続性だけでなく、過去のワクチン接種歴に応じた反応差も比較する必要がある。