背景：機能の異なる手と足に共通する発生基盤

ヒトの発生期の手足の骨格を調べた研究で、手と足の対応する組織は遺伝子発現と調節のパターンをかなりの程度共有していることが分かった。米国科学アカデミー紀要（PNAS）に掲載されたこの研究では、手と足の違いよりも、中手骨・中足骨の領域と指骨の領域の違いのほうが顕著だった。一部の調節モジュールでは、ヒト特異的なゲノム上の特徴も統計的に濃縮されていた。

ヒトの手は物をつかんで操作する機能に、足は直立歩行や走行に適した形に進化した。しかし、手と足は発生学的に対応しており、骨の大きさや形も連動して変化する傾向がある。一方に作用した自然選択は、もう一方の変化にも関係したのだろうか。研究チームはこの問いを調べるため、骨の軟骨原基が形成される時期の遺伝子発現と調節の様相を比較した。

主な発見：手足の違いより骨の領域ごとの差が明瞭

研究チームはヒトの発生日齢E53–E59およびE67–E74の手足から、各指・趾の指骨領域と中手骨・中足骨領域を分離した。遺伝子発現を測定するRNAシーケンシング（RNA-seq）は組織・時点ごとに生物学的反復6例、クロマチンアクセシビリティを測定するATACシーケンシング（ATAC-seq）は3–4例で実施した。クロマチンアクセシビリティは、DNAの特定領域が調節タンパク質と相互作用できるよう、どれほど開いた状態にあるかを示す指標だ。比較対象として、胎生E15.5日のマウスの第1・3・5指の組織を解析した。

ヒト組織の比較では、差次的発現遺伝子が10,821個確認された。また、少なくとも1つの手足の骨格組織ではアクセス可能だが、比較対象の胚の脳ではアクセス可能でない調節領域が60,150個あり、そのうち18,398個は組織間でアクセシビリティが異なっていた。研究チームは加重遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）を用い、発現またはアクセシビリティのパターンが似ている遺伝子と調節領域をそれぞれモジュールにまとめた。モジュールは組織ごとのパターンが似た集団を意味する。特定の変異が骨の大きさを直接制御すると証明した単位と解釈すべきではない。

最も明瞭な違いは、手のひら・足の前部の中手骨・中足骨領域と、指・趾を構成する指骨領域の間に見られた。多くのモジュールは手足の対応組織で似たパターンを示した。個々の指・趾を区別するモジュールは限られていた。特に、ヒトの母指や母趾だけに特異的なモジュールは確認されず、第1指に関連する発現・アクセシビリティの差は複数のモジュールに分散していた。

一部の調節モジュールでは、ヒト系統で急速に変化した配列、保存配列のヒト特異的な欠失、他の類人猿と構造が異なるゲノム領域が濃縮されていた。足に特異的なモジュールでは、手に特異的なモジュールよりもヒト特異的な配列進化のシグナルが強かった。著者らの解釈は限定的だ。直立歩行への移行過程で足により強い選択圧が働いたという仮説を、部分的に支持するというものだ。

意義と展望：共有された発生パターンと解剖学的な因果関係の間

今回の結果は、手足の形が連動して変化してきた現象を、共有された発現・調節パターンと結び付ける根拠となる。ただし、どのゲノム変化が特定の骨の長さや幅を変えたのか、足の適応が手の変化を直接引き起こしたのかは未解明だ。著者らは、少数の変異が進化に大きく寄与した可能性も否定していない。

分離した軟骨組織を一括して解析したため、細胞ごと・空間ごとの差を詳しく区別するのは難しい。調べた2時点より早い発生段階に加え、手首、足の中部・後部、周囲の軟部組織も今後の分析対象として残る。著者らは空間マルチオミクスのような高解像度の解析を今後のアプローチとして提案した。ゲノム変化と骨格形態を直接結び付けるには、候補となる調節領域の機能検証も必要になる。

研究対象、結果、限界はPNAS論文の公開全文で確認できる。