背景

大腸がん患者の約10%から15%は、遺伝子変異を修復するタンパク質の機能が損なわれたミスマッチ修復欠損（dMMR）の所見を示す。これらの癌細胞はゲノム全体にわたって大量の変異が蓄積されており、正常細胞とは明確に区別されるネオアンチゲンを大量に提示するという特徴を持つ。皮肉なことに、局所進行期における標準療法として行われてきた5-フルオロウラシル（5-FU）ベースの細胞毒性化学療法は、dMMR腫瘍に対して明確な治療上の利益をもたらさなかった。

従来の臨床指針では、腫瘍サイズが大きい、あるいは周囲のリンパ節転移を伴うステージ3前後の患者に対し、術前補助化学療法を推奨してきた。腫瘍の浸潤範囲が広いほど腸管切除の範囲も広がり、永久的な人工肛門の造設や排尿・排便障害などの永続的な後遺症が残った。術後の微小残存病変が再発につながると、標的治療薬の奏効率さえも低下し、完治への期待が急激に低くなるという難題が続いていた。術前に全身の免疫系を活性化して腫瘍を先制的に縮小させ、微小な残存癌を根絶する新しい治療パラダイムが切実に求められていた。

主な発見

国際学術誌『ランセット』に発表された今回の臨床研究は、局所進行dMMR結腸がん患者を対象に、術前補助療法（neoadjuvant therapy）としての二重免疫療法の長期治療成績を追跡調査した。患者には、術前にPD-1阻害剤であるニボルマブと、CTLA-4阻害剤であるイピリムマブの併用投与が行われた。

追跡調査の結果、術前免疫併用療法を受けた患者群の3年無病生存率（DFS）および5年全生存率（OS）は、ともに100%に達した。投与を受けた患者全員が、追跡期間中にがんの再発や関連する死亡がなく生存した数値である。過去の標準的な術後化学療法の3年DFSが70%から80%前後にとどまっていた臨床結果と比較すると、治療成績は劇的に改善された。

これらの結果は、免疫チェックポイント阻害剤が腫瘍切除前に全身的な免疫反応を強力に誘導し、原発腫瘍を消失させただけでなく、潜在的な微小遠隔転移まで除去したことを示している。投与期間は4週間前後と比較的短期間であったにもかかわらず、多くの症例で病理学的完全奏効（pCR）を誘導し、手術の遅延や致命的な免疫毒性のリスクも安定した範囲内で制御された。

意義と展望

学会では、今回の長期追跡データが局所進行dMMR結腸がんの治療指針を根本的に変える決定的な契機になると予測されている。術後に続く過酷な化学療法を省略するための科学的根拠が確立されたためである。患者が経験する身体的苦痛や副作用を軽減しながら、完治の可能性を最大化する治療戦略が、臨床指針として確立される可能性が高まった。

長期生存率100%という臨床的成果は、腫瘍切除手術そのものを省略する非手術的な経過観察（watch and wait）戦略への拡大を加速させると見込まれる。直腸がんにおいて限定的に試みられていた腸管温存アプローチが、結腸がん領域へと拡大するための足がかりを得た。

課題も存在する。高価な免疫抗がん剤の併用による医療費負担や、国ごとの保険償還の障壁を解消しなければならない。少数の患者に発生し得る自己免疫疾患系の副作用を綿密に監視する管理体制も必要である。免疫療法後の完全奏効を判定するための、正確な画像および内視鏡診断基準の確立が、次の臨床研究の中心的課題として挙げられている。