背景

心血管疾患（Cardiovascular Disease, CVD）は世界中で最も多くの死亡を引き起こす難治性疾患である。遺伝的要因である高血圧や糖尿病と、西欧化された食生活や喫煙などの環境的要因が結合し、心臓細胞のゲノムプログラムに異常を引き起こして発症する。従来の医学界は、血圧調整薬や高脂血症治療薬などの症状を制御する薬物治療に主に依存してきた。最近では、疾患の原因となる塩基配列を直接切断するゲノム編集技術が活発に研究されている。

しかし、ゲノム配列を直接切断するゲノム編集方式は予期せぬ副作用のリスクを伴う。DNA配列を直接修正する過程で永久的な突然変異が誘発される可能性があり、標的外効果（off-target effect）による他の遺伝子損傷の問題も起こりやすい。また、心臓や血管を構成するさまざまな細胞の中から実際に病変を引き起こす細胞群を選択的に修正できないという限界も存在していた。そのため、ゲノム配列を触れないまま、細胞特異的に疾患遺伝子の発現を正常化する新しいエピジェネティクス治療技術が求められている。

核心的発見

最近の学界では、DNA塩基配列をそのままで保ちながら、細胞内の化学的遺伝情報のみを修正する細胞特異的エピジェネティック編集技術に注目が集まっている。ゲノム編集中の切断活性を失わせたデッド・キャスナイン（dCas9）タンパク質に、化学基を付与する酵素（writer）や除去する酵素（eraser）を融合させる方法が代表例として挙げられる。この修正ツールは、プロモーターまたはインハンサーなどの標的遺伝子の調節部位に結合し、DNAメチル化やヒストン修飾を誘導しながら遺伝子発現を微細に制御する。

動物実験を実施した研究チームは、動脈硬化を引き起こす特定の細胞群である血管内皮細胞やマクロファージを標的として治療効果を証明した。dCas9融合タンパク質を導入して疾患関連遺伝子の発現を抑制した結果、数か月以上その効果が持続する有意な数値を示した。ゲノム配列を永久的に損傷させることなく安定してターゲット遺伝子の発現を抑制する活性を証明した形である。

エピジェネティック編集の治療効率を最大化するには、単一細胞レベルでの精密な検証システムが必須である。研究チームは、単一細胞マルチオミクス（single-cell multi-omics）解析法を導入し、標的細胞におけるオンターゲット（on-target）活性と非標的細胞におけるオフターゲット（off-target）安全性を総合的に評価した。他の臓器や非標的細胞における不必要な染色質構造変化が発生していないことを明らかにし、安全な治療の可能性を確保した。

意義と展望

エピジェネティック編集は、特に難治性とされる動脈硬化症、心筋症、心臓線維症などの心血管疾患に新たな突破口を提示すると期待されている。心臓細胞遺伝子の永久的な配列変異を防ぎながら、非遺伝毒性方式で疾患遺伝子の活性を制御できるためである。

ただし、この技術を実際の臨床現場で実現するにはいくつかの技術的課題を乗り越えなければならない。心筋や血管壁などの目的の組織の標的細胞にのみゲノム編集器を届けることができる心臓選択的導入技術の開発が主要な課題とされている。外部から導入されたdCas9タンパク質やウイルスベクターに対する人体の免疫反応を最小限に抑える技術の確立も求められる。長期的には、長期的に発生する可能性のある微細な染色質構造変化を長期的にモニタリングするシステムの構築と、従来の遺伝子治療薬とは異なる規制承認プロセスの確立が不可欠である。