배경

돌연변이 변수가 많은 백혈병 치료의 어려움

급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)은 혈액암 중에서도 예후가 매우 좋지 않은 난치성 질환으로 분류된다. 기존 의료계는 주로 암세포의 DNA 서열 변이를 해독하여 환자를 구분하고 약물을 처방하는 방식을 취해 왔다. 동일한 돌연변이를 가진 환자 사이에서도 치료 반응과 재발 가능성이 크게 다르게 나타나는 한계가 지속적으로 관찰되었다. 유전자 염기서열의 변화 없이도 생체 내 화학적 변화로 형질이 조절되는 후성유전학적 이상이 백혈병의 악성화를 부추기는 핵심 요인이라는 가설이 설득력을 얻은 이유이다.

유전자 작동을 가르는 염색질의 열림 상태

세포 내 유전 정보가 담긴 염색질이 열려 있는 상태인 염색질 개방성은 유전자 발현을 직접 결정하는 척도이다. 염색질이 활짝 열린 부위일수록 전사 인자가 쉽게 결합하여 특정 유전자를 활성화하기 때문이다. 백혈병 세포마다 다르게 나타나는 염색질 개방성 상태를 대규모 임상 환자군에서 체계적으로 매핑한 연구는 기술적 제약으로 인해 그동안 베일에 싸여 있었다.

핵심 발견

1,563명의 환자 유전체 해독을 통해 이루어낸 후성유전학 지도

국제 공동 연구진은 이 한계를 극복하고자 AML 환자 1,563명의 샘플로 구성된 eCHROMA 코호트를 구축했다. 연구진은 염색질 개방성 분석법(Assay for Transposase-Accessible Chromatin sequencing, ATAC-seq)을 적용하여 개별 환자의 후성유전학적 구조를 입체적으로 분석했다. 분석 결과, 환자군을 총 16가지 고유한 후성유전체 하위 그룹(epigenomic subgroups)으로 분류하는 지도를 도출하는 성과를 냈다.

새롭게 정립된 분류 체계는 기존 유전자 변이 분석법의 맹점을 효과적으로 보완한다. 16개 하위 그룹은 저마다 고유한 유전자 동반 변이, 암세포 분화 단계, DNA 메틸화 수준 및 전사를 조절하는 슈퍼인핸서 활성 분포를 나타냈다. 연구진은 단일세포 전사체 분석(Single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)을 병행하여 환자 신체 내부의 백혈병 세포들이 이 후성유전학적 정체성을 흔들림 없이 유지하고 있음을 최종적으로 입증했다.

고위험군 선별을 돕는 30개 유전자 시그니처

더불어 하위 그룹 구분에 따라 특정 치료제 반응성이 크게 엇갈린다는 사실을 밝혀냈다. 기존 유전자 검사법으로는 치료제 효능을 보기 어려울 것이라 예상되었던 환자군이 후성유전학 지도를 기준으로 분석하자 약물에 탁월한 반응을 보이는 현상이 확인되었다. 임상 실무의 활용 가치를 높이기 위해, 연구진은 고위험 하위 그룹을 신속하게 구분하는 30개 유전자 발현 시그니처를 개발했다. 진단 시 비용과 시간을 크게 절약할 수 있는 실마리가 마련되었다.

의미와 전망

유전체 정밀 의료의 범위를 넓히다

이번 연구는 백혈병 발병 과정에서 염기서열 이외의 기전, 즉 후성유전적 조절이 환자의 예후와 약물 반응률에 핵심 변수로 작용함을 명확하게 보여준다. 기존 유전적 돌연변이 발굴에만 치우쳤던 암 연구 범주를 유전체 구조와 비암호화 영역의 활성도로 넓혔다는 평가가 지배적이다. 임상적으로도 환자의 후성유전 상태를 특정하여 알맞은 치료제를 연계하는 맞춤형 동반 진단 모델을 설계할 단서를 얻었다.

임상 현장 안착을 위한 향후 과제들

다만 본 성과가 의료 현장에 전면 도입되기 위해서는 극복해야 할 장벽들이 있다. 일반적인 의료기관에서 ATAC-seq과 같은 고난도 유전체 검사를 실시간으로 수행하고 해독하기에는 예산과 전문 인력 면에서 어려움이 따른다. 연구팀이 고안한 30개 유전자 기반 선별 모델 역시 상용 검사 키트로 안착하려면 상이한 조건의 독립 환자 코호트에서 재현성을 검증해야만 한다. 치료 과정에서 수시로 변하는 후성유전 상태의 동적 변화를 정확하게 포착해 내는 후속 연구가 뒤따라야 할 것이다.