反復投与の負担軽減を目指す遺伝子編集

遺伝性ATTRアミロイドーシス患者10人を対象とした探索的試験で、遺伝子編集治療薬ART001を1回投与した後、血中トランスサイレチン（TTR）の低下が72週まで観察された。0.7 mg/kg群と1.0 mg/kg群は各3人で、72週時点の平均低下率はそれぞれ84％、92％だった。ただし、血中タンパク質の低下だけでは、症状の改善や疾患の進行抑制が証明されたことにはならない。

ATTRアミロイドーシスは、TTRタンパク質が異常に折りたたまれて組織に蓄積する疾患だ。末梢神経や心臓に沈着すると、神経障害や心筋症を引き起こす。TTRメッセンジャーRNA（mRNA）を標的とする既存治療薬は、繰り返し投与する必要がある。ART001は肝細胞のTTR遺伝子自体を不活化し、単回投与でタンパク質の産生を長期間抑えることを目指す。

ART001は生体内で作用するCRISPR-Cas9遺伝子編集治療薬だ。Cas9を作るmRNAと、TTR遺伝子を標的とするシングルガイドRNA（sgRNA）を脂質ナノ粒子（LNP）に封入して肝細胞へ届ける。RNAを運ぶものの、TTR mRNAを標的とするRNA干渉とは異なり、TTR遺伝子を編集するよう設計されている。

高用量2群各3人で確認された72週の結果

今回の結果は、単一施設で実施された非盲検、非ランダム化、単群の研究者主導試験の中間報告だ。遺伝性ATTR患者10人全員に感覚運動性多発ニューロパチーの症状があった。総RNA量を基準に0.05–1.0 mg/kgの6段階の用量を単回投与した。0.7 mg/kg群と1.0 mg/kg群は各3人で、他の用量群は各1人だった。プラセボ群は設けず、各患者の投与前の値と投与後の結果を比較した。

0.7 mg/kg群と1.0 mg/kg群では、血中TTRが4週時点で平均86％、92％低下した。72週時点でも、投与前よりそれぞれ84％、92％低い水準を保った。0.5 mg/kgを投与された1人の72週時点の低下率は76％だった。今回の結果が裏付ける観察期間は72週間であり、2年を超える持続や永続的な効果は確認されていない。

注入に関連する反応や重篤な有害事象は報告されなかったが、治療後に有害事象が発生した。1.0 mg/kg群では、一過性のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇とグレード3の高トリグリセリド血症がそれぞれ報告された。ALT上昇は処置なしで2週目の診察時に正常化し、高トリグリセリド血症は薬物治療後1週間以内に正常化した。重症度を示す「グレード3」と「重篤な有害事象」は区別する必要がある。全患者が注入前にステロイドとヒスタミンH1・H2受容体遮断薬の前投薬を受けた。研究者らは、基礎疾患やステロイドの前投薬が高トリグリセリド血症に影響した可能性も示した。

TTR低下と臨床的利益の間に残る課題

高用量2群の6人では、神経障害スコアが72週まで安定していた。他の探索的な神経・心臓評価でも、有意な改善は確認されなかった。対照群のない小規模試験であるため、スコアの安定をART001による疾患の進行抑制効果と断定することは難しい。

10人を6つの用量群に分けた設計では、用量ごとの効果やまれな有害事象の評価に限界がある。試験が事後的に登録されたという制約もあり、72週以降の安全性と臨床的利益は未確定だ。試験薬は開発元のAccuredit Therapeuticsが提供し、著者の一部は同社の従業員だった。今回の結果は今後の臨床研究の根拠となるが、既存治療に対する優越性や長期安全性の判断には、より大規模な比較試験と長期追跡が必要となる。

研究デザインと結果はFrontiers in Medicine掲載論文の原文で確認できる。