背景

Breast Cancer Susceptibility Gene 1/2 (BRCA1/2) の発見は、がん遺伝学の歴史における画期的な出来事であり、腫瘍生物学のパラダイムを根本的に変革した。1990年代初頭に家族性乳がん患者の家系解析を通じて初めて特定された当時、これらの遺伝子は主に遺伝性がんのリスクを予測するための診断ツールとして捉えられていた。しかし、BRCAタンパク質がDNAの二本鎖切断 (DSB: Double-Strand Breaks) を修復する相同組み換え (HR: Homologous Recombination) 経路の重要な構成要素であるという認識が、精密医療（プレシジョン・メディシン）の幕開けを告げた。 従来の化学療法は正常細胞とがん細胞の双方を無差別に攻撃し、患者に重篤な副作用を引き起こす。そのため、がん細胞における特異的な遺伝的脆弱性を選択的に標的とするコンパニオン診断および治療戦略に対するニーズが高まっていた。BRCA遺伝子の機能喪失を解明することを目的とした研究は、こうした脆弱性を突く精密標的治療の理論的基礎を築いた。

主な所見

『Nature Genetics』誌に最近掲載されたBRCA特集では、過去30年間に実施された遺伝学研究の包括的な概要と、最新の課題が提供されている。特筆すべき成果は、BRCA欠損がん細胞の弱点を標的とするポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ (PARP) 阻害剤の開発である。正常細胞は代替経路を活性化することで特定のDNA修復経路がブロックされても生存できるが、すでに相同組み換え機能が損なわれているBRCA変異がん細胞は、PARPも阻害されると死滅する。「合成致死」メカニズムに基づくこの薬剤開発により、オラパリブを皮切りに複数の標的抗がん剤の承認につながった。 しかし、臨床現場では、薬剤耐性の克服や意義不明変異 (VUS: Variants of Uncertain Significance) の解釈など、新たな課題に直面している。遺伝子検査の相当な割合でVUSが検出されるため、BRCA遺伝子変異が実際にがんを引き起こしているのかを判断することが困難となっている。近年、次世代シーケンシング (NGS) 技術と遺伝子編集技術の組み合わせにより、何千もの変異の機能を同時に検証する多重変異効果アッセイ (MAVE: Multiplexed Assays of Variant Effect) の開発が可能となり、それによって診断精度が向上している。 さらに、がん細胞がBRCA遺伝子に追加の変異を獲得して自身の修復機能を回復させるメカニズムを含め、さまざまな薬剤耐性メカニズムが特定されている。研究者らは、単細胞解析や分子モデリングを用いて、がん細胞におけるこれらのバイパス経路を早期に遮断する併用療法を設計している。最後に、この特集号では、アジアやアフリカを含む非欧州集団からのゲノムデータが不足していることから生じる、世界的な健康格差に光を当てている。

意義と展望

BRCA研究の30年の歴史は、遺伝的発見がどのようにして実際に患者の命を救う新薬につながるのかを示している。これは、臓器の発生源ではなく遺伝子変異に基づいてがんを治療する、個別化された精密医療の時代を切り拓くための模範的な事例として称賛されてきた。腫瘍のゲノム変異プロファイルの解析がより普及するにつれて、BRCA変異を標的とする標的治療の領域は、乳がんや卵巣がんを超えて前立腺がんや膵臓がんにも拡大し続けることが期待される。 しかし、NGS検査の高コストや高価な薬剤は、低所得国の患者にとって障壁となっており、真の個別化医療の実現を制限している。非欧州集団向けのスクリーニングインフラが拡充されなければ、精密医療の恩恵は特定の国や社会階層に集中せざるを得ない。将来の課題は、科学的発見の技術的洗練度を向上させることだけでなく、蓄積されたデータを世界中の患者と公平に共有することを含む分配正義にもある。