背景：屈折異常の遺伝的リスクはどこまで予測できるか

近視や遠視を含む屈折異常に関連する遺伝変異932個を特定し、遺伝情報を用いて近視リスクを識別する予測モデルの性能を評価した研究が、Nature Geneticsに掲載された。発見解析には、欧州系・東アジア系・アフリカ系の計1,761,068人のデータが使われた。機能アノテーションを組み込んだモデルは、欧州系の交差検証で個人間の屈折度数の差の21.4%を説明した。一方、他の祖先集団に適用すると性能は低下した。

屈折異常は、眼球の長さと角膜・水晶体の屈折力が合わず、網膜に焦点が正確に結ばれない状態を指す。多くの遺伝変異が関与するが、従来の遺伝研究は欧州系の参加者に偏っていた。そこで研究チームは、祖先集団ごとの解析と集団横断的な統合解析を並行し、共通する遺伝的特徴と集団ごとの差の両方を調べた。

主な発見：新たな関連性241件と機能アノテーションに基づく予測

研究チームは10コホートのゲノムワイド関連解析（GWAS）データを統合した。内訳は欧州系1,495,159人、東アジア系121,172人、アフリカ系144,737人だった。解析には実測した平均等価球面屈折度数（MSE）のほか、眼鏡をかけ始めた年齢から推定した屈折度数、自己申告による近視、診療記録に基づく情報が用いられた。つまり、全参加者が同じ方法で眼科検査を受けたわけではない。

統合解析では、575のゲノム領域にまたがる、概ね互いに独立した関連変異932個が特定され、そのうち241件は新たに報告された関連だった。遺伝子の優先順位付け解析では、眼の発生に関わる23遺伝子が浮かび上がった。また、6種類の統計的ファインマッピング手法すべてで支持された、因果変異の推定候補16個も示されたが、実際の因果的役割は追加実験で検証する必要がある。

研究チームは、変異の機能的特徴を示すアノテーション情報を取り入れ、多遺伝子リスクスコア（PRS）を作成した。UK Biobankの欧州系参加者を対象とした10分割交差検証では、MSEの分散の21.4%を説明した。これは個人間の屈折度数の差のうちモデルが説明した割合であり、個人が近視を発症する確率や予測の正解率を示すものではない。別の欧州系コホートEPIC-Norfolkでは、説明率は18.0%だった。

UK Biobankの欧州系参加者では、高度近視を識別するPRSの受信者動作特性曲線下面積（AUC）は0.806だった。高度近視はMSEが−6.00ジオプトリー以下と定義された。眼鏡をかけ始めた年齢だけを使ったAUCは0.883で、PRSと組み合わせると0.920に上昇した。AUCは高度近視の有無を識別する性能指標であり、一般的な視力低下や失明を予測する正解率とは異なる。

意義と今後の展望：祖先集団間の予測格差と臨床検証の課題

欧州系データで学習したモデルを他の集団に適用した場合、MSEの分散説明率は東アジア系で8.8%、アフリカ系で4.0%だった。チューニング用サンプルを除外して比較した別の解析では、多祖先集団モデルにより、欧州系モデルと比べて東アジア系の説明率は7.1%から9.7%に、アフリカ系では4.1%から4.2%に上昇した。検証サンプルが異なるため、これらの数値を先の結果と直接比較することはできない。

今回の結果は、遺伝情報が近視リスクを識別する補助指標となる可能性を示している。一方、発見解析の対象が欧州系に偏っていたことや測定方法の違いは課題として残る。他の集団でも性能が保たれるかを確かめるには、より均衡の取れたサンプルと精密な屈折度数の測定が必要だ。遺伝スコアに基づく検査・管理戦略が、実際に近視の進行や合併症を減らすことは本研究では実証されていない。

出典：Nature Geneticsの論文、提供された公開本文・方法。