定位放射線治療にアテゾリズマブを追加しても早期肺がんの生存率は改善せず…単独療法を推奨
背景
高齢や心肺疾患などの理由で手術が不可能な早期非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対し、病変部に高線量の放射線を集中照射する定位放射線治療（SBRT）は標準治療として確立されている。腫瘍部位の局所制御率は90%前後に達するほど優れているが、遠隔転移や再発の抑制については依然として未知の領域であった。放射線照射ががん細胞の死滅過程で抗原を放出させ、全身的な免疫反応を誘発するメカニズムが明らかになったことで、過去10年間、放射線と免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の併用は腫瘍学界の主要な関心事となっていた。ICIを投与することで潜在的な微小転移を抑制し、生存期間を延長できるという仮説が有力視されていた。米国国立がん研究所（NCI）傘下の協力グループであるSWOGおよびNRGの腫瘍学研究チームは、実際の患者集団における有効性を立証するため、大規模な臨床試験の設計に着手した。
主な発見
国際学術誌『ランセット（The Lancet）』に発表された第3相ランダム化比較試験（SWOG/NRG S1914）は、手術が不可能、あるいは手術を拒否した高リスクの早期NSCLC患者417名を対象に実施された。研究チームは患者を、SBRT単独治療群（207名）と、SBRTにアテゾリズマブを併用する群（210名）にランダムに割り当てた。併用群は、SBRT開始前の術前療法1サイクル、放射線治療中の同時療法、治療後の術後補助療法7サイクルなど、最大8サイクルにわたり、3週間間隔でアテレルギーマブ1,200mgを投与するスケジュールであった。研究の主要評価項目は全生存期間（OS）であり、無増悪生存期間（PFS）および有害事象の頻度が主要な副次評価項目として設定された。
しかし、中間解析の結果は従来の期待を大きく裏切るものとなった。アテゾリズマブを追加投与したにもかかわらず、OSおよびPFSの両方において単独治療と比較した臨床的な改善が観察されなかったためである。両群の2年全生存率はともに約82%と同一の数値を記録した。疾患進行のリスクについても、両治療群間に有意な差は見られなかった。独立データモニタリング委員会は、治療効果を立証できる可能性が低いという「無効性（futility）」の結論を下し、試験は早期中止の手順を踏むこととなった。
安全性指標においては、併用療法による負担が顕著に現れた。グレード3以上の重篤な有害事象の発生率は、SBRT単独群では2〜3%程度にとどまったが、アテゾリズマブ併用群では12%まで急増したことが集計された。免疫関連の副作用が重なったことで、患者が負担すべき毒性のリスクが4倍以上に増加したことになる。期待されていた全身的な抗がんシナジー効果は現れず、合併症の頻度だけが増加したという臨床的根動が導き出された背景である。
意義と展望
今回の研究結果は、前臨床段階で確認された生物学的メカニズムが、実際の患者の治療成績に直結するわけではないという事実を立証した。早期NSCLC患者群においては、SBRT単独治療が依然として確固たる標準療法であることを明確にしたといえる。免疫チェックポイント阻害薬が進行性または転移性肺がんにおいて標準治療として定着しているとしても、腫瘍量が相対的に少ない早期病期においては、全身的な免疫刺激が有意な生存の利益へと転換されないことを示している。
学会は、無差別な併用投与ではなく、精密なバイオマーカーに基づいた標的の選別が先行されるべきだと指摘している。すべての早期患者に一律に免疫療法を適用するのではなく、血中循環腫瘍DNA（ctctDNA）や腫瘍組織内のPD-L1発現率などを精密に測定し、微小残存病変のリスクが高い対象群を選別すべきであるという論理だ。また、心肺の併存疾患を持つ高齢患者が多い対象群の特性を考慮し、治療毒性を最小限に抑えられる投与周期や期間の再設計が、今後の研究の核心的な課題として残された。
Radiotherapy and immunotherapy combination has been a field of intense investigation globally over the past decade. The phase 3 randomised clinical trial (SWOG/NRG S1914) in The Lancet by Megan E Daly and colleagues,1 conducted in the USA, evaluated whether adding perioperative atezolizumab (neoadjuvant, concurrent, and adjuvant) to stereotactic body radiation therapy (SBRT) improved outcomes in high-risk, medically inoperable early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). Its primary objective was to compare overall survival between patients assigned to atezolizumab plus SBRT (n=210) or SBRT alone (n=207).
臨床現場の腫瘍内科および放射線腫瘍科においては、手術が困難な早期肺がん患者に対し、SBRT単独治療を揺るぎなく推奨できる明確な根拠が確保された。臨床試験外で慣習的に試みられていた免疫チェックポイント阻害薬の追加処方を防ぐことで、患者が不必要な免疫介在性肺炎や内分泌系毒性にさらされるリスクを根本的に遮断することにつながる。特に慢性閉塞性肺疾患（COPD）や心血管疾患を患う高齢患者の場合、重篤な合併症による入院率や治療中断のリスクを低減すると同時に、高額な未承認薬の費用負担を軽減するという実質的なメリットを提供する。医師は、早期の併用療法にリソースを費やす代わりに、放射線治療後の経過観察を行い、分子遺伝学的な再発の兆候が捉えられた際に全身療法を適用するという、個別化された戦略を立てることが可能になる。