寿命に対する遺伝的効果は生涯を通じて一定ではなかった

6,438匹のマウスの生存データと遺伝型を解析した研究で、寿命に関連する29の遺伝子座と、体重と寿命の相関に関与する30の遺伝子座が特定された。一部の遺伝型では、寿命上の利点が年齢とともに不利な効果へと反転し、体重とその後の寿命との関係も年齢や性別によって異なっていた。Natureに発表されたこの研究は、長寿に関連する遺伝的効果を理解するには、どの変異かだけでなく、いつ、どちらの性で作用するのかも調べる必要があることを示している。遺伝子座とは、特定の形質に関連するゲノム領域であり、原因遺伝子が1つ確定したことを意味するものではない。

生存年齢の基準を段階的に引き上げて効果を区別

研究チームは、米国国立老化研究所の介入試験プログラム（ITP）で得られたUM-HET3マウスのデータを用いた。解析対象は生後約42日まで生存した個体で、1,100日以上生存したマウスは559匹だった。最低生存年齢を15日刻みで引き上げて作成した72の重複する生存集団で、遺伝型ごとの寿命と死亡リスクを比較した。ここでいう寿命は、基準年齢まで生存したという条件の下での死亡年齢を指す。DNA変異が生涯にわたって新たに生じる過程を追跡したのではなく、受け継いだ遺伝型の効果がライフステージによってどう変わるかを解析した。

寿命関連の「Vita」遺伝子座29個のうち12個では、生存集団の基準年齢によって遺伝型効果の方向が反転した。早期または後期を含む集団でのみ効果がみられる遺伝子座もあれば、比較的持続的な効果を示すものもあった。14個では、遺伝子座と性別の有意な相互作用が観察された。研究チームは、一部の反転パターンは、生涯の早期に有利な遺伝的特性が後期には不利になりうるという「拮抗的多面発現」説と整合すると解釈した。すべての遺伝子座が同じ老化理論で説明できるわけではない。

体重そのものと体重・寿命の関連を区別

「Soma」遺伝子座30個は、体重とその後の寿命との相関が遺伝型によって異なる現象に関与していた。このうち19個は、若い時期に体重が大きいほど寿命が短いという負の相関の強さを、11個は、生涯の後期に体重が大きいほど寿命が長いという正の相関の強さを調節していた。こうした効果は全般に雄で強かった。

生後約6か月時点の体重と寿命の順位相関係数は、雄で約−0.28、雌で約−0.11だった。一方、730日齢で測定した体重は、両性でその後の寿命と正の相関を示した。体重そのものに関連する遺伝子座とSoma遺伝子座の重なりは、偶然に予想される水準だった。したがって、Somaを体重と寿命の双方を直接制御することが確定した遺伝子の一覧と解釈することはできない。また、体重を減らしたり増やしたりする介入の寿命への効果を検証した結果でもない。

候補遺伝子の機能検証につながる手がかり

後続の線虫実験では、マウスAcad11に対応するacds-10の発現を抑制すると、高齢期の運動性が改善した。この実験の評価項目は運動性であり、マウスやヒトの寿命延長を示す結果ではない。ヒト血液の遺伝子発現データを用いたメンデルランダム化解析では、APEH発現の増加と男性の長寿との間に正の関連が認められた。研究チームはこれを候補遺伝子の優先順位付けに用い、因果推論に必要な主要な仮定の一部は部分的にしか満たされていないと述べた。

解析には未処置対照群のほか、個別試験では寿命への有意な効果が認められなかった食餌添加物の投与群も含まれていた。ただし、後者をまとめて解析すると寿命への効果が現れた。研究チームは投与の有無、飼育施設、コホートの年などを統計モデルに反映した。同居個体の影響など説明されていない要因や、複数の候補遺伝子を含む広い遺伝子座も残っており、原因遺伝子と機序を確定するには追加の検証が必要である。

出典はNature掲載の研究論文であり、上記の内容は提供されたEurope PMCの抄録および公開本文の抜粋に基づく。