遺伝子編集幹細胞、1回の投与で持続的抗体産生
繰り返し投与の限界、1回で十分か？
単回投与で治療効果を維持しなければならない抗体薬は現在毎回投与が必要です。そのため費用と患者の負担が大幅に増加しています。細胞ベースの治療がこの問題を解決できるか期待が高まっています。
CRISPRでHSPCに抗体設計を挿入
我々はCRISPR/Cas9と相同組換え修復（HDR）を用いて、安全な遺伝子座であるsafe‑harborに抗体発現カセットを正確に挿入しました。このように編集された造血幹細胞と前駆細胞はB細胞へ分化し、単クローン抗体を分泌します。
マウスモデルで持続的抗体産生を実証
編集されたマウスHSPCを免疫正常マウスに移植したところ、血清中の抗体濃度が治療レベルを数か月にわたり維持しました。また、抗体に不安定化ドメインを付加することで、低分子薬剤により分泌量を調節できました。
カスタマイズされた1回投与治療の未来
このプラットフォームは、1回の細胞投与だけで長期的な抗体治療を提供できる基盤となります。様々な疾患に適した抗体を迅速に適用し、必要に応じて調整可能なモジュール式システムが期待されます。
モノクローナル抗体は上位10薬剤の売上の半分を占めています。その有効性は実証されていますが、通常は長期間にわたる繰り返し投与が必要です。対照的に、細胞ベースの治療は従来の医薬品とは異なる薬物動態・薬力学を示し、単回投与で生涯にわたる耐久性を持つ可能性があります。ここでは、単回投与で持続的に抗体を産生するゲノム編集幹細胞ベースのプラットフォームについて述べます。CRISPR/Cas9相同組換え修復（HDR）を用いた編集により、治療用抗体発現カセットを造血幹・前駆細胞（HSPC）の安全遺伝子座（safe‑harbor）に正確に組み込みました。分化すると、これらの遺伝子標的化HSPCはB細胞を生成し、モノクローナル抗体を分泌します。本プラットフォームは、臨床承認された2つの抗体を用いて検証し、ヒトHSPCにおける遺伝子標的抗体（GT‑Ab）の効率的な標的組み込みと、免疫欠損マウスへの成功的な移植を実現しました。ヒトB細胞の直接エンジニアリングにより、治療用抗体の強力な分泌が確認されました。in vivoでの抗体産生を評価するため、エンジニアリングしたGT‑AbマウスHSPCを免疫健常マウスに移植し、数か月にわたり治療範囲内の持続的な血清抗体濃度を達成しました。最後に、抗体に不安定化ドメインを融合させることで、低分子薬剤による可変的な抗体分泌を可能にしました。このモジュール式プラットフォームは、現在繰り返し抗体投与に依存している慢性疾患に対し、単回治療で持続的な抗体産生を提供する潜在的な根治的アプローチを確立します。
本研究は、現在抗体治療が毎回注射しなければならない不便さと費用問題を解決します。1回の細胞投与だけで生涯または長期間にわたり抗体を産生できれば、日常生活における治療負担が大幅に軽減されます。