背景

生物が生命を維持し、環境に反応するためには、遺伝子の発現が精密に調節されなければならない。ヒトを含む哺乳類のゲノムにおいて、遺伝子発現を調節する主要なスイッチとして、プロモーターとエンハンサーが挙げられる。プロモーターは、転写が開始される部位である。一方、エンハンサーは、特定の遺伝子の発現を促進する調節領域である。細胞内では、これらの2つの領域が物理的に接触し、遺伝子発現を誘導するが、3次元ゲノム構造において、エンハンサーとプロモーターの物理的距離が、遺伝子発現の量と時間的リズムに具体的にどのような影響を与えるかは不明であった。

既存の研究は、主にエンハンサーとプロモーターが出会うと遺伝子が活性化され、離れると抑制されるという二分法的モデルにとどまっていた。転写過程も、連続的に起こるのではなく、間欠的に爆発的に起こる「転写バースト」として知られている。しかし、単一細胞レベルで転写過程をリアルタイムで追跡する技術的な限界により、ゲノム上の線形距離の変化が、転写バーストの頻度と大きさ、そして細胞間遺伝子発現の変動性（ノイズ）に及ぼす影響は、これまで詳細に解明されていなかった。このため、細胞が分化したり、外部シグナルに反応する際に、発現のランダム性を制御するメカニズムを理解することには限界があった。この問題を解明することが、学界の長年の課題であった。

主要な発見

スイスのフリードリヒ・ミーシャー生医学研究所（Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, FMI）の研究チームは、リアルタイム細胞イメージング技術と精密な数学的モデリングを組み合わせ、この難題を解決した。研究チームは、マウス胚性幹細胞（mouse embryonic stem cells, mESCs）をモデルとして使用した。彼らは、同じエンハンサーをプロモーターから異なる線形ゲノム距離に配置するスキャフォールドシステムを構築し、分析を開始した。これにより、mESCsのエンハンサーとプロモーター間の距離がゲノムマップ上で変化するときに、遺伝子発現がリアルタイムでどのように変化するかを、高解像度で捉えることができた。

観察結果は、既存の学界の予測とは大きく異なっていた。プロモーターからリボ核酸（ribonucleic acid, RNA）が生成される過程は、単一のバーストではなく、複数のバーストがまとまって発生する「バーストクラスター」として観察された。ゲノム上でエンハンサーとプロモーターの距離が近づくほど、バースト自体の大きさや持続時間は変化しなかった。代わりに、バーストクラスターが形成される頻度が大幅に増加した。

数学的モデリング分析は、エンハンサーがプロモーターの基底状態を、転写が活発に起こる「バーストクラスター状態」に移行させる確率を高めることを示した。エンハンサーがプロモーターとゲノム上で近くに存在するとき、細胞集団全体でバーストクラスターが頻繁かつ規則的に発生した。これは、細胞間遺伝子発現の偏りを減らし、遺伝子発現の均一性を向上させる原動力となる。一方、エンハンサーの距離が遠くなるほど、バーストクラスターの頻度が急激に減少し、細胞ごとにRNA合成頻度のランダムなノイズが急増することが確認された。

意義と展望

今回の研究は、哺乳類のプロモーターの作用原理と転写調節メカニズムを根本的に再定義したと評価されている。単に遺伝子がオンまたはオフになるというオン・オフ調節ではなく、エンハンサー-プロモーター（enhancer-promoter, E-P）距離に応じて、バーストクラスターの頻度がアナログ方式で微細に制御されるという物理的原理を証明したものである。細胞が分化したり、外部刺激に反応する際に、生物学的ランダム性を制御する基本的なメカニズムを明らかにした。

これまで、3次元ゲノム構造の微細な変化が、遺伝性疾患や癌の発生につながる詳細な経路は明確にされていなかった。今回の発見を適用すると、ゲノム挿入または欠失により、E-P距離が異常に変化した場合、転写バーストクラスターの頻度が混乱し、細胞間発現ノイズが発生する可能性がある。遺伝性疾患のメカニズムの解明に新たな手がかりが提供されたことになる。

ただし、今回の研究は、人工的に誘導されたエンハンサー-プロモーター構造と、単純化された調節環境下で得られた結果であるという限界がある。実際のクロマチン環境では、多数の調節因子とタンパク質が複合的に作用するため、複雑な天然ゲノムコンテキストに研究範囲を拡大する必要がある課題が残されている。今後、さまざまな遺伝子座（loci）と実際の発生段階の細胞で、この制御メカニズムが普遍的に機能するかどうかを検証するフォローアップ研究が行われる見込みである。