胃がん成長に重要なタンパク質MESTを発見、エイズ治療薬コビシスタットで抑制
背景
胃がん（Gastric Cancer, GC）は世界中で死亡率が非常に高い難治性疾患である。従来の治療法は患者間の遺伝的多様性により治療反応率が均一ではなく、耐性克服が困難であるという限界が明確であった。臨床で直接的に利用できる標的分子は依然として不足しており、胃がん克服の主要な課題として指摘されている。最近の学界では、がんの進行と転移を調節する腫瘍微環境に注目している。その中でも中胚葉特異的転写体（Mesoderm-Specific Transcript, MEST）は腫瘍活性化シグナル伝達経路に深く関与する主要因子として明らかになった。しかし、胃がん発生過程でMESTタンパク質が果たす正確な分子メカニズムと治療応用の方法は十分に解明されていなかった。これを解明し、治療効果を示す阻害物質を探索する研究が求められていた。
核心的発見
研究チームは、胃がん患者の組織マイクロアレイ分析により、MEST発現様相と患者予後との相関関係を詳細に分析した。分析結果では、MESTが胃がん組織で正常組織より異常に高い発現を示し、発現レベルが高いほど生存率が有意に低下する傾向が明らかになった。遺伝子カッター（CRISPR/Cas9）技法によりMEST遺伝子を除去したGC細胞株では、細胞増殖と移動能力が大幅に抑制される流れが見られた。細胞株由来異種移植（Cell-derived xenograft, CDX）マウスモデル実験でも、MEST遺伝子が遮断された腫瘍の成長が対照群と比較して明確に遅延した。研究チームは転写体解析を組み合わせ、MESTが腫瘍成長を促進する主要な経路である核因子カッパB（NF-κB）シグナルを活性化する具体的なメカニズムを解明した。
さらに研究チームは、構造に基づく仮想スクリーニング技術と表面プラズモン共鳴（Surface Plasmon Resonance, SPR）結合実験を併用し、MESTを抑制する新薬候補物質の開発を試みた。さまざまな化合物をスクリーニングした結果、既存のエイズ治療薬として承認されたコビシスタット（Cobicistat）がMESTタンパク質に強く結合することを発見した。コビシスタットはMESTの活性を遮断し、NF-κB経路の活性化を根源的に阻止する作用を示した。この薬物の優れた治療効果は、GC細胞株だけでなく、実際に患者の組織を模倣したオルガノイドモデルと患者由来異種移植（Patient-derived xenograft, PDX）動物モデルでも観察された。コビシスタットが投与された異種移植モデルでは、毒性反応なしに腫瘍細胞の成長が安定的に抑制された。
意義と展望
今回の研究は、未満足医療ニーズが高い胃がん治療の新たな突破口を提示したと評価されている。既存の他の疾患の治療薬として市販されていたコビシスタットの抗がん効能を新たに発見することで、新薬開発期間を平均10年以上から数年以内に短縮し、関連費用を大幅に節約する新薬再創出（Drug Repurposing）の模範事例が整備された。毒性評価で既に検証された安全性を基盤として、臨床第2相進出の障壁も相対的に低いと予測されている。
ただし、コビシスタットがMEST以外の他の生体分子と相互作用する可能性が存在するため、標的選択性を精密に分析する追加検証プロセスが求められる。患者ごとにMEST発現の偏りが大きいため、実際の治療で効能を最大化するには伴う診断技術の開発を並行して行う必要がある。後続の研究チームは、薬物の吸収率と生体利用率を改善する剤形研究を進め、実際の臨床適用を前倒しに進めたいという構想を描いている。
BACKGROUND: 胃がん（GC）は重要なグローバルな公衆衛生上の課題であり、操作可能な分子標的の欠如が治療の進展を制限している。中胚葉特異的転写体（MEST）は腫瘍関連シグナル伝達にかかわりがあるが、その機能的役割とGCにおける薬物開発可能性は未定義である。METHODS: GC組織マイクロアレイと症例群の分析を実施し、MEST発現とその臨床的意義を評価した。CRISPR/Cas9によるMESTノックアウトを用いて、GC細胞と異種移植モデルにおけるその発がん機能を特徴づけた。統合RNAシーケンシングと経路解析を用いて、MESTの調節下にあるシグナル伝達経路を解明した。構造に基づく仮想スクリーニングとSPR結合および形質的アッセイを組み合わせて、MESTを標的とする小分子を発見した。リード化合物の治療効果とメカニズムは、GC細胞株、患者由来オルガノイド、細胞由来異種移植（CDX）、患者由来異種移植（PDX）モデルを用いて評価した。METHODS: GC組織におけるMEST発現は上昇しており、予後不良と関連していた。機能的に、MESTの遺伝子除去はGC細胞の増殖、浸潤、遊走を妨害し、CDXモデルにおける腫瘍成長を抑制した。承認済み化合物ライブラリのスクリーニングにより、コビシスタットがMESTを阻害する高親和性候補化合物であることが明らかになった。コビシスタットは、細胞株、オルガノイド、CDXおよびPDXを含む前臨床GCモデルで腫瘍成長を抑制した。メカニズム的に、MESTはNF-κB経路を活性化することでGCの進行を促進する可能性があるが、コビシスタットはMEST結合を拮抗し、NF-κB経路を阻止する。CONCLUSION: MESTはNF-κB活性化を通じてGCの進行を促進する重要な発がんタンパク質として機能する。コビシスタットはMESTを阻害する候補化合物であり、良好な前臨床的効果と安全性を示し、標的GC治療の有望な候補を提供する。
今回の研究結果は、胃がん患者の生存率を改善する具体的な臨床治療シナリオを提示する。既存の胃がん患者の中でもMESTタンパク質が過剰に発現した患者群を精密に選別した上で、コビシスタットを基盤としたカスタマイズ型標的薬物治療を即座に適用できる設計が可能になったためである。コビシスタットはすでに米国食品医薬品局（Food and Drug Administration, FDA）の承認を取得して市販中の薬物であるため、新規標的薬物と比較して臨床進出が容易な面がある。胃がん治療適応拡大を目的とした臨床試験を迅速に推進できる理由である。この薬物は特に標準化学療法と併用して投与した場合、抗がんシナジー効果を発揮する。NF-κB活性化を遮断し、腫瘍の薬物耐性獲得経路を抑制するため、従来の抗がん化学療法に反応しなかった再発性胃がん患者の治療成績を改善する代替として評価されている。