背景

てんかん患者の30%以上は、複数の抗てんかん薬を服用しても発作が制御できない薬剤抵抗性てんかんを患っている。頻繁な発作は脳神経ネットワークの損傷を蓄積させ、患者の日常生活を破壊する。従来の医療現場では、薬が効かない場合、発作焦点部位を外科的に切除する切除術が検討されてきた。問題は、発作を誘発する脳組織が、言語、記憶、運動機能を司る重要な皮質に隣接しているケースが多いことだ。脳病変を広範囲に切除すると、永久的な言語障害や片麻痺などの不可逆的な神経学的欠損が生じるリスクが伴う。

外科的切除が不可能な患者には、脳深部刺激療法（DBS）や反応性脳神経刺激療法（RNS）などの電気的な神経調節装置が代替案として提示されてきた。しかし、これらのデバイス挿入術は、侵襲的な電極留置やバッテリー交換手術を必要とするほか、電流が周囲の神経ネットワークへ無差別に拡散するため、標的神経のみを精密に制御することが難しいという限界がある。正常な脳神経ネットワークを物理的に損傷させることなく、発作を誘発する異常な神経細胞のみを選択的に抑制する精密な治療法が切実に求められていた。

主な発見

研究チームは、抑制性人工受容体を目的の神経細胞に発現させる化学遺伝学（Chemogenetics）技術を、難治性てんかん患者の脳病変に適用した臨床結果を発表した。無害化したアデно随伴ウイルス（AAV）ベクターに、薬物専用の人工受容体（DREADD）遺伝子を搭載し、定位脳神経外科手術によって発作焦点へ正確に注入する手法である。導入された人工受容体は、細胞内に抑制性信号を伝達する変異型ムスカリン性受容体（hM4Di）タンパク質である。この受容体は、脳内のドーパミンやグルタミン酸などの天然の神経伝達物質には全く反応しない。

代わりに、外部から投与する特定の化学リガンドであるデスクロロクロザピン（DCZ）と選択的に反応するように設計されている。実際に患者に誘導薬であるDCZを経口投与したところ、過興奮していた発作焦点部位の神経細胞の電気的活動が、数時間にわたって安定した鎮静状態を示した。頭蓋内脳波（EEG）検査では、病的な脳波放電の頻度が基底値と比較して70%以上急減する様相が顕著に観察された。特に懸念されていた全身麻痺や認知機能低下などの神経学的副作用が伴わなかった事実は、安全性において極めて有望な結果である。脳組織を物理的に切除することなく、経口薬の服用時のみ選択的に神経回路をオフにする「分子スイッチ」が、ヒトの脳内において安全に機能することを確認したことになる。

意義と展望

今回の成果は、長期間実験動物の研究に留まっていた化学遺伝学を、実際のヒト中枢神経系疾患の治療領域へと拡張したという点で、重要な臨床的マイルストーンに該当する。従来の薬物治療に反応せず、手術さえも不可能であった難治性患者に対し、脳機能を完全に保持したまま回路に合わせた治療経路が開かれたことになる。標的細胞にのみ作用するため、高用量の薬物服用による認知機能低下や全身毒性の負担も軽減できる。

応用可能性はてんかんだけに留まらない。異常な神経回路の過興奮が原因となるパーキンソン病、神経障害性慢性疼痛、難治性精神疾患など、多様な中枢神経系疾患にも同様のプラットフォームを応用できると評価されている。実用化に向けて解決すべき課題も明確に存在する。ウイルスベクターに搭載された人工遺伝子が、ヒトの脳組織において数年間にわたり免疫拒絶を起こさず安定して維持されるかを確認する長期的な追跡観察が求められる。また、薬物を繰り返し服用した際に人工受容体が鈍感になる脱感作現象が起こるか検証する、大規模な後続臨床試験も必須の課題として挙げられている。