ワクチン免疫を左右する隠れた要因、細胞の種類

mRNAワクチンで肝細胞におけるmRNA発現を抑えると、免疫応答を強化できるとの前臨床研究結果が報告された。専門抗原提示細胞（pAPC）でのmRNAの直接発現は、抗原特異的T細胞応答を最初に誘導するうえで必須ではなかった。

mRNAワクチンがコードするタンパク質は、さまざまな細胞で産生される。しかし、どの細胞で発現するかが免疫応答にどう影響するのかは、十分に解明されていなかった。今回の研究では、専門抗原提示細胞、筋細胞、肝細胞での発現を区別し、それぞれの細胞の役割を調べた。

miRTによる細胞別のmRNA発現制御

研究チームは、脂質ナノ粒子（LNP）で送達するmRNAに、合成マイクロRNA標的配列（miRT）を挿入した。専門抗原提示細胞、筋細胞、または肝細胞でのmRNA発現を選択的に抑える設計だ。抑制するのは細胞そのものではなく、その細胞内でのmRNA発現である。

その結果、専門抗原提示細胞でmRNAが直接発現しなくても、抗原特異的T細胞応答が誘導された。筋細胞でのmRNA発現は、SARS-CoV-2に関連する実験を含め、同程度またはより強い免疫応答を引き起こした。研究者らは、抗原の交差提示やクロスドレッシング（cross-dressing）が、専門抗原提示細胞でのmRNAの直接発現よりも免疫形成に大きく寄与する可能性を示した。ただし、要旨ではこの2経路の相対的な寄与は確定されていない。また、直接発現が必須ではなかったという観察を、専門抗原提示細胞自体が不要であるという意味に解釈してはならない。

一方、肝細胞でのmRNA発現は抗原特異的T細胞応答を抑制した。この抑制にはPD-1/PD-L1経路が部分的に関与したとみられる。

腫瘍関連抗原（TAA）を発現するリンパ腫細胞を持つマウスでは、肝細胞での発現を抑えるmiRTを組み込んだTAA mRNAワクチンにより、免疫応答が強化され、腫瘍量が減少した。提供された要旨には、効果の大きさや投与条件について具体的な数値は示されていない。

細胞別の発現制御をワクチン設計の変数に

この研究は、mRNAワクチンの免疫応答を理解するには、専門抗原提示細胞以外の細胞で起きる発現も調べる必要があることを示す根拠となる。miRTを組み込んで細胞別の発現を制御すれば、mRNA-LNPの免疫誘導能を高めたり抑えたりできるという考え方だ。

肝細胞での発現抑制は、がんワクチン設計で検討できる戦略だが、腫瘍量の減少が確認されたのはリンパ腫マウスモデルである。提供された根拠からは、ヒトでの治療効果や安全性の向上を判断できない。要旨だけでは対照群の構成、定量的な効果、長期的な応答を評価するのが難しく、臨床応用の可能性は今後の検証課題として残る。

研究内容は、Nature Biotechnologyに掲載された論文要旨で確認できる。