mRNAワクチンの免疫は、肝細胞への標的回避により強化され、樹状細胞での発現に依存しない
ワクチン免疫の隠れた変数、細胞種
mRNAワクチンは様々な細胞でタンパク質を発現させますが、どの細胞で発現するかが免疫にどのような影響を与えるかは未知の領域でした。特に肝細胞（hepatocyte）と樹状細胞（pAPC）の役割が気になっていました。
miRTで細胞ターゲットを変える革新的アプローチ
研究チームは脂質ナノ粒子（LNP）で送達されるmRNAにマイクロRNA標的部位（miRT）を挿入し、pAPC、筋細胞（myocyte）、肝細胞をそれぞれ抑制しました。その結果、pAPCでmRNAが発現しなくてもT細胞反応が十分に起こり、むしろmyocyteで発現した抗原がより強い免疫を誘導しました。
肝細胞抑制が免疫を抑制するか？
肝細胞で抗原が発現するとPD1/PDL1経路を通じて抗原特異的T細胞反応が減少しました。これは肝臓が免疫抑制環境を形成するという従来の考えを裏付ける結果でした。
がん治療に新たな道を開く
肝細胞抑制miRTを適用した腫瘍抗原（TAA）mRNAワクチンをリンパ腫マウスに投与したところ、免疫反応が大幅に強化され腫瘍負荷が減少しました。今後、ワクチン設計に細胞ターゲット制御を活用すれば、がん免疫治療の効率を高められるでしょう。
今後の意義と展望
本研究は、mRNAワクチンが必ずしも樹状細胞で発現する必要はなく、肝細胞への標的回避が免疫を強化するという新たなパラダイムを提示しています。今後のワクチン開発は、細胞特異的な発現調整を通じて、より強力で安全な免疫を設計できるでしょう。
mRNAワクチンがコードするタンパク質は、多様なトランスフェクトされた細胞種で発現しますが、細胞種特異的な発現が免疫に与える影響は十分に理解されていません。これを調査するために、合成マイクロRNA標的部位（miRT）を脂質ナノ粒子（LNP）で送達されるmRNAワクチンに組み込み、専門抗原提示細胞（pAPC）、肝細胞、または筋細胞（myocyte）でのmRNA発現を特異的にサイレンスしました。結果として、pAPCでのmRNA発現は抗原特異的T細胞のプライミングに必須ではなく、筋細胞でのmRNA発現はSARS-CoV-2を含む同等またはそれ以上の免疫応答を誘導し、抗原のクロスプレゼンテーションやクロスドレッシングがpAPCでの直接的なmRNA発現よりも影響力が大きいことを示唆しました。対照的に、肝細胞でのmRNA発現はPD1/PDL1を介して抗原特異的T細胞応答を抑制しました。腫瘍関連抗原（TAA）を発現するリンパ腫細胞を持つマウスにおいて、miRTによって肝細胞でサイレンスされたTAA mRNAワクチンは免疫応答を強化し、腫瘍負荷を減少させました。したがって、pAPC以外での発現がmRNAコードタンパク質に対する免疫を形作り、miRTの導入によりmRNA-LNPの免疫原性を増強または減弱させることが可能です。
この研究は、mRNAワクチンにおいて肝細胞が免疫を抑制するという問題を解決しました。そのおかげで、より効果的なワクチンやがん治療薬が私たちの生活に直接的な利益をもたらすことができます。