放射性ヨウ素耐性甲状腺がん、多標的治療と遺伝子編集の組み合わせで突破口を開く
背景
甲状腺がんは発生頻度が最も高い内分泌系のがんである。初期の分化がんは手術、放射性ヨウ素治療、甲状腺刺激ホルモン（Thyroid-Stimulating Hormone, TSH）抑制療法によって予後を改善する。状態によっては化学療法や外部放射線照射を併用する。
一方、ヨウ素反応喪失、転移、あるいは未分化悪性腫瘍に進展すると、従来の治療が効かず生存率が急激に低下する。この耐性を克服する突破口の確立が急務となっていた。
最近のゲノム解析により、甲状腺がんの発癌経路と主要な変異遺伝子が明らかになった。特に、細胞増殖を調節するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）およびホスファチジルインジチオール3-キナーゼ/プロテインキナーゼB/哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B/Mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR）経路の異常活性化が主要因であることが分かった。また、BRAF、RAS、RETおよびテロメラーゼ逆転写酵素（Telomerase Reverse Transcriptase, TERT）プロモーター変異が耐性を加速していることも明らかにされた。
核心的発見
今回の研究は、難治性甲状腺がんの限界を克服する標的治療法と次世代プラットフォーム技術を多角的に整理した。核心は、がん細胞のシグナル伝達を阻害する薬剤と、細胞性質を変化させる遺伝子制御技術の融合にある。
まず、がん細胞のシグナル経路を阻害しヨウ素吸収能力を回復させる再分化治療が注目されている。分化能力を失ったがん細胞に選択的RETあるいはBRAF/MEK阻害剤を投与すると、細胞が再びヨウ素を吸収する状態に復元される。これに放射性ヨウ素を併用投与することで治療率を高める方法である。
免疫細胞を活性化し、がんを攻撃する免疫チェックポイント阻害剤との併用療法も代替として挙げられる。標的治療薬と免疫チェックポイント阻害剤を併用すると、腫瘍微環境が改善され、免疫細胞の活性度が向上することが確認された。従来の単独療法に反応しなかった進行性患者に新たな道を提示した形である。
さらに、クラスター規則的に間隔を置いた短い回文配列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, CRISPR）遺伝子編集技術とリボ核酸（Ribonucleic Acid, RNA）治療薬などのゲノム制御技術が追加された。遺伝子ハサミで耐性変異遺伝子を除去したり、RNA治療薬で異常タンパク質発現を抑制する方法が代表的である。がん細胞のみを破壊する腫瘍溶解ウイルスとナノ粒子薬物送達システムも効率を最大化する要素として挙げられている。
最後に、放射性医薬品の進展が際立っている。がん細胞表面受容体に結合するペプチド受容体放射性核種治療と高エネルギーを放出するアルファ粒子治療の導入が本格化した。これらの技術は正常細胞の損傷を伴わず、周囲のがん細胞のみを精密に攻撃する成果を上げている。
意義と展望
今回紹介された複合治療法は、甲状腺がんのパラダイムが個別化治療へと転換していることを示している。患者個々のがん細胞の遺伝的特徴と機序に応じた精密治療により、反応率を高め、副作用を大幅に低減できるようになった。画一的な従来方式から脱却し、個々の患者に最適化された組み合わせを処方する個別化医療の時代が到来している。
ただし、実際の実用化には乗り越えなければならない課題も少なくない。併用療法は個別薬剤の毒性の累積により新たな副作用を生じるリスクが伴う。CRISPR遺伝子ハサミやRNA治療薬についても、標的細胞まで安全に送達する技術の補完が必須である。高額な治療費用と複雑な製造工程は、普及化のために解決すべき課題として挙げられている。
今後は、先端技術の安全性を臨床試験で徹底的に検証する必要がある。後続の研究では、薬物耐性を克服する最適な組み合わせと投与タイミングを求める努力が続くだろう。臨床データが蓄積されれば、難治性患者の生存期間の延長と生活の質の改善に貢献できると期待されている。
最も一般的な内分泌系のがんは甲状腺がんである。その進行形態は非常に多様であり、ゆっくり成長する分化型腫瘍から、攻撃的な未分化型サブタイプに至るまで幅広い。初期治療として標準療法、手術、放射性ヨウ素、甲状腺刺激ホルモンの抑制、場合によっては化学療法や外部放射線照射が、初期の分化型がんに対しては効果的である。しかし、ヨウ素に反応しなくなり、転移したり、未分化になった腫瘍に対しては選択肢が存在しない。分子腫瘍学の最近の進歩により、甲状腺がんに寄与する遺伝的変異が明らかになり、特にMAPKおよびPI3K/AKT/mTOR経路、BRAF、RAS、RET、およびTERTプロモーター変異が挙げられている。本レビューでは、確立された標的薬剤と新規開発を含む甲状腺がんの治療環境の変化を要約している。これらには免疫チェックポイント阻害剤、ヨウ素吸収能力の回復に基づく再分化、選択的RETおよびBRAF/MEK、RNAベースの治療薬、CRISPR遺伝子編集、腫瘍溶解ウイルス療法、ペプチド受容体放射性核種療法、アルファ粒子放射線療法、ナノテクノロジーに基づく薬物送達システムが含まれる。分子標的治療と免疫療法または放射性ヨウ素の併用療法も進行性疾患の改善に寄与している。総合的に見ると、これらの進歩は、進行性甲状腺がん患者の生存期間を延長し、耐性を克服し、全身毒性を低減する個人別、機序駆動型治療戦略への移行を示している。
臨床現場では、患者個別に合わせた治療戦略の即時活用が可能になる。例えば、共伴診断法によりBRAFやRET変異が確認された進行性甲状腺がん患者に優先的に標的治療薬を投与し、遺伝子発現の推移を追跡観察する方法である。その後、患者が薬物耐性を示しヨウ素吸収率が低下した場合、細胞シグナルを阻害して分化能力を回復させる再分化誘導剤を即座に併用投与する代替案が検討されている。このプロセスを通じて、従来の治療法に反応しなかった非反応性患者が再び放射性ヨウ素治療を受ける状態に誘導されるシナリオが描かれている。製薬・バイオ産業の側面からは、遺伝子編集技術と腫瘍溶解ウイルスを組み合わせた次世代薬物送達プラットフォームの開発が勢いを増すと予測されている。