背景

血液中で検出されるミトコンドリアDNA（mtDNA）変異の加齢に伴う増加は、複製関連エラーと血液細胞のクローン拡大で説明できる可能性がある。Natureに掲載された大規模なヒトゲノム研究が支持するモデルだ。変異が生じる過程と、検出可能な水準まで増える過程を区別することが、この説明の核心となる。

ミトコンドリアDNAのヘテロプラスミーとは、異なるmtDNA配列が同じ細胞や組織に共存する状態を指す。研究チームは、加齢に伴って増加するmtDNA一塩基変異（mtSNV）を解析した。活性酸素種による酸化損傷は、こうした変異の発生原因として長く議論されてきたが、変異が生じた後、血液試料で検出可能な水準まで増える過程も説明する必要があった。

主な発見

研究チームは、英国バイオバンクと米国のAll of Usの736,038人分の全ゲノムシーケンシング（WGS）データを解析した。個人ごとのmtDNA参照配列を再構築するmtSwirl解析パイプラインを用い、低いヘテロプラスミー率の変異を判定した。品質管理後、変異解析には620,385人が含まれた。年齢別解析の対象範囲は、All of Usが18–90歳、英国バイオバンクが40–70歳に限定された。

血液中のmtSNV数は、特に60歳以降に顕著に増加した。変異パターンでは、mtDNA重鎖に偏ったC>TおよびA>G置換が目立つ一方、酸化損傷の代表的な痕跡であるC>A置換はまれだった。研究チームは、このパターンが酸化損傷よりも複製関連エラーに合致すると解釈した。複製中に一本鎖として露出したDNAの脱アミノ化が、説明の一つとして示された。DNAポリメラーゼγのエラーが一部の変異に関与する可能性もあるが、すべての変異の原因を特定の酵素エラーと確定した結果ではない。

検出される変異の増加を説明する手がかりは、特定の造血細胞に由来する細胞集団が拡大するクローン性造血（CH）から得られた。mtSNV数を対象とするゲノムワイド関連解析には最大547,947人が含まれ、CHに関連するTERT、TCL1A、SMC4近傍の変異との関連が確認された。希少変異解析でも、DNMT3A、TET2、ASXL1など既知のCHドライバー遺伝子の変異が、mtSNV数の多さと結び付いていた。既知のCHドライバー変異を持つ17,504人を除外した後も、主要な遺伝的関連は維持される傾向が見られた。

これらの結果が支持する説明は二段階だ。まず、複製関連エラーによって細胞内に低レベルのmtDNA変異が生じる。その後、独立して生じた核DNAの体細胞変異が血液細胞クローンの拡大を促し、共存していたmtDNA変異も検出可能な水準に達するというモデルである。解析対象となった加齢関連mtSNVは概してヘテロプラスミー率が低く、正の選択を示す根拠も弱かった。そのため、クローン拡大を促すのではなく、それに伴うパッセンジャー変異である可能性が高いと解釈された。

意義と展望

今回観察されたmtDNA変異の増加を、ミトコンドリア機能の低下や加齢関連疾患の原因と直ちに解釈することは難しい。研究対象となった低レベルのパッセンジャー変異は、高いヘテロプラスミー率でミトコンドリア病を引き起こす病原性変異とは区別する必要がある。研究チームは、mtSNV数を、CHに伴う体細胞モザイク、すなわち遺伝的に異なる細胞集団が共存する状態を捉える高感度マーカーとして評価する方向性を提案している。

ただし、複数の細胞をまとめて解析したバルク血液データだけでは、各変異がどの細胞やクローンに分布するかを確認できなかった。核ゲノムに挿入されたmtDNA類似配列の誤読リスクを抑えるフィルターは適用されたが、残存する混入のリスクはある。個々の変異が遺伝性か体細胞性かを確定できなかったことや、他の組織への一般化も限界として挙げられた。細胞ごとの変異分布とクローンの関係を明らかにするには、単一細胞解析が今後の課題となる。

研究方法と解釈は、原著論文全文で確認できる。