背景：遺伝子ペアを超えて、がん細胞の条件を捉える

研究チームは、変異、コピー数変化、遺伝子発現などのがん細胞の条件を組み合わせ、治療標的候補を探す解析ツール「DepMine」を開発した。公開がん細胞株データを用いて、特定の遺伝的背景と遺伝子依存性の関係を調べ、標的探索に使うバイオマーカー候補を絞り込む方法を示した。

遺伝子依存性とは、特定の遺伝子の機能を失ったとき、細胞の生存がどの程度影響を受けるかを指す。CRISPR（クリスパー）や低分子干渉RNA（siRNA）による大規模な機能喪失スクリーニングは、こうした関係を調べる主要な手法だが、関連するゲノム情報も併せて解析するには、データサイエンスやコーディングの高度な知識が求められる。遺伝子2つの関係だけを見る方法では、同じ変異を持つがん細胞の間で依存性が異なる理由を説明しにくい場合もある。

合成致死とは、2つの遺伝子のどちらか一方の機能を失っても細胞は生存できるが、両方の機能を失うと生存が難しくなる関係をいう。DepMineはこの解析を、個々の遺伝子ペアから、複数の条件で定義したがん細胞集団へと広げた。

主な発見：集合演算で定義するがんプロファイル

Pythonで実装されたDepMineは、変異、コピー数変化、発現量に加え、組織起源や変異の特徴を表す変異シグネチャーなどを条件に細胞株を選ぶ。ユーザーは和集合・積集合・除外の演算を組み合わせてがんプロファイルを作り、条件に合う集団と対照集団の遺伝子依存性を比較できる。複雑な解析コードを書く負担は軽減されるが、基本的な集合代数の式で問いを定義する必要はある。

DepMineの標準データは、主に公開データのDepMap 2023Q2に基づく。DepMap 2022Q2を使った別の網羅的なペア解析では、平均依存性が高い遺伝子などを除外し、16,825遺伝子を対象に34,256組の候補ペアが報告された。これは該当するデータと統計基準で検出された関係であり、すべてが実験で検証済みの合成致死ペアという意味ではない。

複合プロファイルの活用例として、マイクロサテライト不安定性（MSI）が解析された。DNAミスマッチ修復や複製時の校正機能の欠陥などを反映したプロファイルには142の細胞株が含まれた。依存性の比較ではWRNとRPL22L1が統計的に有意で、効果量の指標であるコーエンのdは0.8を超えた。MSI関連標的として知られるWRNを再検出したことは解析の妥当性を支えるが、患者の治療反応を検証した結果とは区別する必要がある。

意義と今後：効果量と対象範囲のバランス

DepMineは、初期プロファイル内で依存性の高い群と低い群を分ける二次的な要因も探索する。続いてパレート最適化を用い、効果量と含まれる細胞株数の間のトレードオフを比較する。APCの機能喪失とCTNNB1依存性を調べた例では、組織、年齢、CDKN2A欠失などの条件を考慮した選択肢に83の細胞株が含まれた。別の選択肢は効果量をさらに高めた一方、対象は62株に減った。研究者は、より広いがん細胞集団を調べるか、依存性がより顕著な集団に絞るかを選べる。

この研究の成果は、細胞株を用いた標的・バイオマーカー仮説の探索を支援する解析枠組みにある。遺伝子機能喪失で測定した依存性が薬剤感受性と常に一致するとは限らず、プロファイルを細かくするほど解析対象が狭くなりすぎる可能性もある。最適化したプロファイルを患者選択基準として使うには、別途、実験と臨床での検証が必要だ。ソフトウェアと関連資料は、学術機関および非営利機関に無償で提供される。

研究方法と結果はBioinformatics掲載論文で確認できる。