背景

逆転写酵素（RT）を人工知能（AI）で再設計し、プライムエディターのタンパク質安定性と発現を改善した研究がNature Biotechnologyに掲載された。再設計したPE8は、ヒト初代細胞を含む生体外（ex vivo）実験で編集効率が向上し、マウスでは比較対象のエディターに対して最大2.9倍の編集効率を示した。研究の焦点は、既存エディターの効率を高める過程で低下したタンパク質の安定性と発現を補うことにある。

タンパク質工学と実験室進化は、プライムエディターの改良に利用されてきた。しかし研究チームは、編集効率を高める従来の改変がタンパク質の安定性と発現量を低下させ、性能を制限する問題を確認した。効率を高める変異を得ても、タンパク質の別の性質が同時に損なわれる可能性がある。チームは、工学的に改良したエディターや実験室進化で得たエディターのRTドメインを再設計し、このトレードオフに対処した。

主な発見

研究チームは、構造情報を活用するAI手法でRTドメインを再設計した。この手法には逆フォールディングネットワークProteinMPNNが含まれ、設計では触媒作用に不可欠な領域を保持した。既存エディターの機能に必要な領域を残しながら、残りの配列を広く変更するアプローチである。

再設計したRTには、30–163個のアミノ酸置換が含まれた。これらのRTでは、フォールディング安定性と可溶性発現が改善した。メッセンジャーRNA（mRNA）を導入した後、細胞内のプライムエディタータンパク質量は最大2倍に増加した。この数値はタンパク質量の変化を示すもので、編集効率の増加倍率を意味しない。

再設計したPE8の編集性能は、複数の実験条件で評価された。複数種類のヒト初代細胞と複数の導入方法を含むex vivo条件で、編集効率の改善が認められた。ただし、入手できる抄録には細胞の種類や導入方法ごとの絶対編集率が示されていないため、どの条件で改善幅が最も大きかったかは判断できない。

マウス実験ではPE6、PE7、PEmaxが比較対象となった。PE8の編集効率はこれらのエディターの最大2.9倍に達したが、これは報告された改善幅の最大値である。すべての標的や導入条件で同じ効果が得られた、あるいはヒト初代細胞でも同じ倍率で改善したと一般化すべきではない。

意義と展望

この研究は、AIによる再設計で実験室進化から得たエディターの安定性と発現を補えることを示している。編集効率を高める改変と、タンパク質の性質を改善する設計を組み合わせた点に意義がある。著者らは、実験室進化を補完し、ゲノム編集ツールを改良する汎用的なアプローチと位置づけている。

確認できる根拠は、索引収録された書誌情報と抄録に限られる。個々の置換の効果、標的ごとの絶対編集率、測定時点と統計情報、マウスの投与条件は、これらの資料だけでは確認しにくい。ヒト初代細胞とマウスでの結果は今後の開発の根拠になるが、患者における治療効果や臨床安全性を実証したものではない。実用化を検討するには、対象となる細胞、標的、導入方法ごとに編集性能と安全性をそれぞれ評価する必要がある。

研究内容はEurope PMCに収載された論文抄録で確認できる。DOI: 10.1038/s41587-026-03149-6。