ALK阻害薬耐性克服の新たな試み

ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者は、2世代目薬品のアレクチニブ（Alectinib）や3世代目ロラチニブ（Lorlatinib）の治療を受けるが、最終的に追加の遺伝子変異が生じることで薬品耐性が現れる。従来の治療法に失敗した患者に対する新たな治療オプションは、がん治療分野において非常に緊急な未満足医療ニーズ（Unmet Medical Need）とされている。アステラス（Astellas）が実施する今回の第1b相臨床試験（Phase 1b）は、従来の標準治療に耐性を示す患者に対して新たな突破口を提示する試みである。

适应拡大によるパイプライン価値の最大化

今回の臨床試験の核心薬品であるギルテリチニブ（Gilteritinib、商品名：ジョスパタ［Xospata］）は、もともとFLT3変異陽性急性骨髄性白血病（AML）治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から承認された薬品である。アステラスは、ギルテリチニブがFLT3に加えてALKおよびAXLキナーゼ（Kinase）に対する強力な阻害活性を持つという先行研究結果を基に、适应拡大（Indication Expansion）戦略を推進している。すでに安全性が確認された市販薬品を活用する新薬再創出（Drug Repurposing）方式は、開発期間と費用を大幅に削減できる効率的な戦略である。

AXL迂回経路の遮断と脳転移治療の可能性

ALK陽性NSCLC患者において耐性が生じる主な原因の一つは、AXL受容体活性化による迂回シグナル伝達経路（Bypass Signaling Pathway）の作用である。ギルテリチニブはALK変異だけでなくAXLも同時に阻害し、がん細胞の迂回路を遮断する独自の作用機序を提供する。特に、実際の患者症例報告書（Case Report）では、ギルテリチニブが脳転移（Brain Metastasis）を伴うALK陽性患者において24か月以上長期病気制御（Disease Control）効果を示したため、脳血関障壁（Blood-Brain Barrier; BBB）透過能力も今回の臨床試験において非常にポジティブな評価要素となると見られている。

第1b相臨床試験の設計と将来価値の展望

今回の第1b相臨床試験（2215-CL-5201）は、約40人の患者を対象に、ギルテリチニブ単剤療法の安全性（Safety）と耐容性（Tolerability）を検証し、最適な推奨用量を決定することに注力する。多国籍臨床試験として設計され、米国とフランス、スペインなどの主要研究センターで患者を募集しており、一次評価項目として用量制限毒性（Dose Limiting Toxicity; DLT）と有害事象（Adverse Event; AE）を評価する予定である。もし臨床試験でポジティブな安全性と予備的有効性が証明されれば、約52億ドル規模に達するALK陽性NSCLC市場でアステラスの地位を一段と広げることになるだろう。