第2相試験の設計と開発段階

アメリカ国立ヒトゲノム研究所（NHGRI）は、原発性局所節段性糸球体硬化症（FSGS）患者を対象としたManNAcの第2相臨床試験NCT06664814の参加者募集を進めています。ManNAcは市販ブランドではなく、一般名はN-acetyl-D-mannosamineで、GNE酵素が調節するN-acetylneuraminic acid（Neu5Ac・シアル酸）の生合成経路に作用し、糸球体タンパク質のシアル基化（シアルリレーション）を高める代謝前駆体です。ベデスダのNIH Clinical Centerで成人30名を対象に、2,000mgを1日2回12週間経口投与し、2027年11月30日に一次終了が予定されています。公開・単一群設計であるため、有効性の確認よりも用量安全性と後続の無作為化試験の信号探索に重点が置かれています。

プロテイン尿を狙った生物学的根拠

足細胞表面のpodocalyxinやnephrinなどの糖タンパク質におけるシアル酸の減少により、濾過膜の電荷選択性と構造が損なわれ、プロテイン尿が発生します。ManNAcはこの経路の最初の専用前駆体として、細胞内Neu5Ac生成を補充し、低シアルリレーションされた糸球体バリアーを修復するメカニズムを狙っています。先行する第1相試験NCT02639260では重大な有害事象は報告されず、1日2回投与群ではプロテイン尿が12〜52％減少し、回帰補正平均減少率は9.69％、p値は0.0001未満でした。ただし、少数患者の短期結果であったため、今回の第2相はUPCR変化と腎生検による低シアルリレーションとの関連性を再検証する段階です。

評価変数と患者選定

主評価変数は12週間時点の尿タンパク質・クレアチニン比（UPCR）の減少率であり、40％以上の減少と絶対UPCR 1.5g/g未満を同時に満たす部分寛解とUPCR 0.3g/g未満の完全寛解も測定します。登録対象者は生検でFSGSが確認され、選定検査UPCR 2g/g以上、24時間プロテイン尿 2g/day以上、eGFR 45mL/min/1.73㎡以上である必要があります。APOL1変異と治療前の糸球体低シアルリレーション度を同時に分析し、反応患者をバイオマーカーに基づいて区別する点が重要です。サンプル数30名と対照群の不在はFILSPARIとの直接的な優越性判断を制限しますが、精密医療型後続臨床設計には有用なデータを提供します。

競合環境と商業的意義

FSGSの標準治療にはレニン・アンジオテンシン系阻害薬、SGLT2阻害薬、コルチコステロイドおよびtacrolimus・cyclosporineなどのカルシニューリン阻害薬が含まれ、毒性や不完全反応が継続的な課題です。Travere Therapeutics（TVTX）のFILSPARI（sparsentan・エンドテリンAおよびアンジオテンシンII type 1二重拮抗薬）は2026年4月13日にFDAから非腎症候群性FSGSのプロテイン尿減少剤として承認され、最初の承認薬となりました。後期競合パイプラインにはBoehringer IngelheimのTRPC6阻害薬BI 764198の第3相試験とDimerix（ASX:DXB）のCCR2阻害薬DMX-200の第3相試験があります。2024年のグローバルFSGS薬品市場は9億7,255万ドルと推計され、ManNAcは免疫抑制や血行動態調整とは異なる足細胞糖生物学メカニズムで併用またはバイオマーカー選定市場を狙っています。