臨床試験の設計と薬剤戦略

米国国立癌研究所（NCI）とECOG-ACRINが実施したE1305は、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌患者403人を無作為に割り当てた、完了した第3相試験です。試験群は、研究者が選択した白金ベースの二剤併用療法にアバスチン（ベバシズマブ）を追加し、対照群は同じ化学療法のみを投与しました。ロシュ傘下のジェネンテックのアバスチンは、血管内皮成長因子A（VEGF-A）を阻害し、腫瘍の血管新生を抑制する市販のモノクローナル抗体であり、試験では3週間ごとに15mg/kgを病状が進行するまで静脈内投与しました。

有効性の結果と臨床的解釈

主要評価項目である全生存期間の中央値は、併用群で12.6か月、対照群で11.0か月であり、ハザード比は0.87、95％信頼区間は0.70〜1.09、p=0.22でした。統計的に有意な生存上の利益を達成できなかったため、頭頸部癌への適応拡大を裏付ける第3相の根拠は確立されませんでした。一方、無増悪生存期間は6.0か月対4.3か月、ハザード比は0.70、p=0.0014であり、客観的奏効率も35.5％対24.5％、p=0.016と改善されました。腫瘍の抑制効果が最終的な生存期間の延長に繋がらなかったことが重要な点であり、治療の毒性とそれに続く治療が、全体的な効果を制限した結果であると解釈されます。

規制上の状況と競合状況

アバスチンは2004年2月26日にFDAの承認を受けた市販薬ですが、頭頸部扁平上皮癌には承認されておらず、E1305の併用は臨床試験を目的とした使用でした。現在、再発性または転移性疾患の一次標準治療の中心は、メルク（MRK）のキイトルーダ（ペムブロリズマブ、PD-1標的）であり、FDAは2019年6月10日に、白金と5-フルオロウラシルとの併用を全患者に対して、単剤療法をPD-L1 CPS 1以上の患者に対して承認しました。競合する治療法には、エルビタックス（セツキシマブ、EGFR標的）と白金と5-フルオロウラシルとのEXTREME療法、タキサンベースの化学療法が含まれます。KEYNOTE-048の免疫チェックポイント阻害剤による生存上の利益と比較すると、アバスチンの併用による無増悪生存期間の改善だけでは、標準治療を置き換える根拠にはなりません。

市場と産業的意義

世界の頭頸部扁平上皮癌市場は、2024年には約23億米ドルと評価され、2030年には38億米ドルに達すると予測されています。しかし、アバスチンは、この適応症で全生存期間を改善できなかったため、ロシュにとって追加の収益機会や新しい独占市場を生み出す資産とは見なされません。研究の観点からは、VEGF-Aの阻害が奏効率と疾患のコントロールを向上させながらも、生存上の利益には繋がらない可能性があることを証明し、今後の開発において、患者の層別化のためのバイオマーカーと免疫チェックポイント阻害剤との併用設計の重要性を高めました。すでにジェネリックやバイオシミラーの競争が進んでいるベバシズマブよりも、PD-1ベースの治療が、この市場の商業的価値と臨床開発の方向性を主導しています。