稀なEGFR変異を標的とした検証的臨床試験

上海アリスト製薬（688578.SS）は、治療歴のない進行性非小細胞肺癌（NSCLC）患者300人を対象に、パーモネルチニブメシラート（furmonertinib mesylate、中国のブランド名：Ivesa）の3相NCT06956001試験を実施しています。対象は、EGFRタンパク質の薬物結合構造を圧縮するP-loop・αC-helix圧縮（PACC）変異、またはエクソン21のL861Q変異を持つ患者です。この研究は、オープンラベル、無作為化デザインで、パーモネルチニブ240mgを1日1回投与し、ペメトレキセド・シスプラチンまたはカルボプラチンとの併用療法を、1次治療として比較します。2024年11月19日に開始され、主要評価項目の完了予定は2027年12月、全体的な完了予定は2028年7月です。

事前のデータが240mgの選択を支持

パーモネルチニブは、変異型上皮成長因子受容体（EGFR）を不可逆的に阻害し、中枢神経系への浸透性を有するように設計された、第3世代のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）です。事前の1b相試験FURTHERにおいて、治療歴のないPACC変異患者における独立評価委員会による確認済み客観的奏効率（ORR）は、240mg群で68.2％、160mg群で43.5％でした。また、240mg群の無増悪生存期間（PFS）の中央値は16.0ヶ月でした。この用量による差が、3相試験における240mgの選択と、化学療法との比較による優位性の検証につながりました。脳転移の有無を層別化するデザインは、脳内病変の制御が実際の臨床的な差別化要因であるかどうかを評価するためのものです。

既存の治療との競争

L861Qを含む主要な非典型的なEGFR変異には、Boehringer IngelheimのGilotrif（アファチニブ、EGFR・HER2・HER4阻害剤）と、アストラゼネカ（AZN）のTagrisso（オシメルチニブ、変異型EGFR阻害剤）が推奨される治療法として使用されています。2026年のASCOのデータによると、非典型的な変異を持つ患者のPFSの中央値は、アファチニブで10.6ヶ月、オシメルチニブで9.4ヶ月でした。また、ジョンソン・エンド・ジョンソン（JNJ）のRybrevant（アミバンタマブ、EGFR・MET二重抗体）と、Lazcluze（ラゼルチニブ、EGFR TKI）との併用も、臨床的な競争の軸となっています。したがって、今回の3相試験では、効果が限定的な白金系化学療法だけでなく、すでに処方されているEGFR標的治療との間接的な競争力も求められます。PACCがEGFR変異全体の約12％を占めるという事実は、構造に基づいた患者の選択が、商業的なセグメントに拡大する可能性があることを示しています。

承認された薬剤の適応拡大

Ivesaは、中国で2021年3月に、EGFR T790M陽性の進行性NSCLCの2次治療薬として最初に承認され、2022年6月28日には、エクソン19欠失またはL858R変異を持つ患者の1次治療薬として承認が拡大されました。一方、PACC・L861Qの適応については、現在3相試験段階であり、FDA・EMA・PMDAの承認は受けていません。FDAは、2023年10月30日に、別のエクソン20挿入変異に対する1次治療プログラムに、革新的な治療薬の指定を付与しましたが、これは今回のPACC・L861Qの適応の承認を意味するものではありません。アストラゼネカのTagrissoは、2024年に約66億ドルの売上を記録しており、稀な変異における成功は、大規模なEGFR市場をさらに細分化し、アリストの承認された薬剤のライフサイクルを延長します。