배경

인간은 평생 사용할 약 100만 개의 신장 여과 단위인 네프론(Nephron)을 품고 태어난다. 이 여과 단위는 오직 태아기 발달 단계에서만 만들어지며, 출생 후에는 생성이 전면 중단된다고 알려져 있다. 성인이 지닌 두 신장의 총 네프론 개수는 개인마다 20만 개에서 200만 개까지 최대 10배가량 편차를 보인다. 태아기 환경이나 유전적 요인으로 네프론 개수가 기준치 이하로 떨어져 저네프론화(Oligonephronia)가 발생하면, 성인이 된 후 만성 신장 질환이나 고혈압을 겪을 위험이 커진다는 것이 의료계의 지배적 의견이다. 태아기 신장 발달의 세부 메커니즘을 밝히는 연구는 그동안 생쥐 등 동물 모델에 주로 의존해 진행됐다. 그러나 인간과 동물의 신장 구조 차이로 동물 실험 결과를 환자에게 그대로 대입하기에는 한계가 존재한다. 기존 단일세포 분석 기술 또한 세포 종류는 구분하지만, 개별 세포들이 위치한 공간적 정보와 주변 세포와의 상호작용까지 보여주지는 못했다. 신장처럼 고도로 조직화한 장기의 발달 과정을 명확히 이해하려면 세포가 놓인 공간 구조와 세포 간 신호 전달망을 동시에 분석할 정밀 지도가 요구되는 상황이었다.

핵심 발견

미국 펜실베이니아대 의대와 필라델피아 아동병원(Children's Hospital of Philadelphia, CHOP) 공동 연구팀은 임신 12.5~20.5주 태아 신장 조직에서 70만 개 이상의 세포를 확보했다. 단일세포 RNA 시퀀싱(Single-cell RNA Sequencing, scRNA-seq)과 공간전사체(Spatial Transcriptomics, ST) 기술을 결합해 세포 유전자 활성과 공간 위치를 매핑한 최초의 지도를 구축하기에 이른다. 분석 결과, 신장 발달이 세포 고유 유전 프로그램뿐 아니라 이웃 세포가 보내는 가용성 신호(Soluble Signal)에 유도된다는 사실이 드러났다. 특히 미성숙한 신장 조상세포(Nephron Progenitor Cells, NPC)를 유지하고 증식시키는 데 인슐린 유사 성장인자 2(Insulin-like Growth Factor 2, IGF2)가 핵심 신호로 작용함을 밝혀냈다. 주변 세포가 분비한 IGF2가 NPC 수용체에 결합해 줄기세포 성질을 보존하는 기전이다. 이 사실은 배양액에서 IGF2 공급을 차단하자 NPC가 줄기세포 능력을 잃고 급격히 분화하는 실험으로 입증됐다. 아울러 대규모 인구 유전체 데이터베이스 분석으로 IGF2 유전자 변이가 성인의 신장 크기 및 네프론 수와 연관된다는 사실을 검증하는 성과를 거뒀다. 이는 줄기세포의 증식 한계를 규정하는 유전적 원인을 규명했다는 점에서 주목할 만하다.

의미와 전망

이번 연구는 동물 모델에 의존하던 기존 발달 연구의 한계를 극복할 초석을 마련했다. 특히 태아기 세포 간 신호망을 밝혀 실험실에서 미니 신장을 제작하는 오가노이드(Organoid) 기술에 돌파구를 제공한다. 기존 오가노이드는 여과 단위 개수가 부족하고 내부 구조가 단순하다는 단점이 있었다. 연구진이 ST로 밝혀낸 세포 배치와 IGF2의 농도 변화를 재현한다면 한층 정교한 인공 신장을 구축하는 경로가 확보된다. 다만 이를 이식용 장기 개발이나 실제 치료로 연계하기에는 보완할 점이 많다. 태아의 신장 형성은 모체와의 면역 관계, 혈관 형성, 혈류 공급 등의 다각적인 요인이 개입해 진행되는 탓이다. 평면적인 배양 환경에서 개별 인자를 주입하는 방식으로는 입체적인 생체 반응을 모두 재현하기 어렵다. 향후 미세유체 칩처럼 모사 정밀도를 높여줄 공학적 플랫폼과의 결합이 핵심 과제로 꼽힌다. 이 장벽을 뛰어넘는 연구가 이어진다면 난치성 신장 질환 환자를 위한 맞춤형 세포 치료제 공급이 가능해질 것으로 기대된다.