## 배경 자연이 수억 년에 걸쳐 진화시킨 유전자 편집 도구의 한계 유전자 치료와 농업 생명공학 현장에서 크리스퍼(CRISPR)-Cas9 시스템은 세포 내 특정 DNA를 정밀하게 절단하고 교정하는 대표적 유전자 가위로 자리 잡았다. 하지만 자연계 Cas 단백질을 치료제나 연구 도구로 그대로 활용하는 방식에는 현실적 제약이 따른다. 분자 크기가 커서 체내 전달체인 아데노연관바이러스(AAV)에 탑재하기 어렵거나, 표적 외 절단(off-target cut)으로 부작용을 일으킬 수 있는 까닭이다. 그동안 연구자들은 자연 상태 유전자 가위를 미세하게 변형해 성능을 개선하려 시도했다. 기존 단백질 공학 기법은 자연형 서열에서 1~2% 안팎의 아미노산(amino acid)만 교체하는 서열 변형 수준에 머물렀다. 과도한 서열 변경은 단백질의 3차원 구조를 무너뜨려 입체적 촉매 활성을 완전히 잃게 만들 위험이 컸기 때문이다. 결과적으로 크리스퍼 기술은 자연이 선사한 유전자 자원의 범위 안에서만 느리게 개선되는 한계에 부딪혔다. ## 핵심 발견 인공지능 기반 단백질 재설계로 탄생한 SynTnpB 미국 버클리 칼리포니아대(UC Berkeley) 제니퍼 다우드나(Jennifer Doudna) 교수 연구팀은 생성형 인공지능(AI) 기술을 도입해 이 한계를 극복했다. 연구팀은 원하는 3차원 단백질 구조와 기능을 입력하면 이에 부합하는 최적의 아미노산 서열을 역으로 계산해 내는 역단백질 접힘(inverse protein-folding) AI 모델을 활용했다. 이번 연구의 표적은 Cas12 단백질의 진화적 전구체이자 크기가 매우 작은 RNA 가이드 절단 효소인 TnpB였다. AI 모델은 자연계 TnpB의 입체 구조를 바탕으로 완전히 새로운 서열을 지닌 합성 변이체(SynTnpBs)를 대량 설계했다. 놀랍게도 AI가 설계한 합성 효소는 자연 상태 TnpB와 비교했을 때 아미노산 서열이 최대 30%나 달랐다. 연구팀은 생성된 합성 효소를 세균과 식물, 인간 세포주에 적용해 실질적인 유전자 편집 능력을 검증했다. 실험 결과 SynTnpB는 자연형 TnpB보다 높은 절단 효율을 나타냈으며, 표적 DNA 서열을 정확히 인식하는 정밀성도 우수했다. 기존 단백질 공학의 1~2% 변형 한계를 넘어선 것은 물론, 인공적으로 재설계한 대규모 서열 변형 단백질이 생체 내에서 훨씬 뛰어난 기능을 발휘함을 입증한 성과다. ## 의미와 전망 생명공학과 치료제 개발의 새로운 이정표 이번 연구는 유전자 가위 기술의 중심축이 자연물 발굴에서 AI 맞춤형 설계로 전환됐음을 보여준다. 크기가 작으면서도 정밀도가 높은 합성 TnpB는 AAV 바이러스 벡터 탑재가 용이하다. 이는 난치성 유전 질환 치료제를 체내로 전달할 때 발생하는 용량 한계 문제를 해결하는 데 직결된다. 다만 실제 치료제로 상용화하기까지는 넘어야 할 과제가 남아있다. AI가 생성한 비자연적 아미노산 서열이 인체 면역계에 투여됐을 때 면역원성 반응을 일으킬 가능성을 면밀히 평가해야 한다. 또한 다양한 조직과 생체 환경에서 장기적인 안정성을 확보하는 후속 임상 연구가 필수적이다. 연구팀은 향후 AI 모델을 개선해 면역 반응을 최소화하는 동시에 편집 정밀도를 더 높인 차세대 유전자 가위를 개발할 계획이다.