## 배경 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR) 시스템의 기원은 박테리아가 바이러스 침입에 대응하는 방어 기전이다. 지금까지는 자연계 미생물 유전체에서 카스9(Cas9)이나 카스12(Cas12) 같은 핵산분해효소를 발굴해 쓰는 수준에 그쳤다. 그러나 천연 효소들은 세포 전달 효율이 낮거나 표적이 아닌 부위를 자르는 표적이탈 효과(off-target effect)라는 치명적인 단점이 있다. 단백질 서열을 수정해 성능을 개선하려 하면 미세한 변화로 활성이 완전히 소실되는 문제가 잦았다. 분자 가위의 정교한 메커니즘 탓에 기존 방식으로는 새로운 맞춤형 효소 설계에 도달하기 어려웠던 것이다. ## 핵심 발견 제니퍼 다우드나(Jennifer Doudna) 미국 캘리포니아대 버클리캠퍼스(UC Berkeley) 교수팀은 인공지능(AI) 기반으로 자연계에 없는 유전자 가위를 설계하는 접근법을 개발했다. 연구진이 표적으로 삼은 핵산분해효소 'TnpB'는 분자 크기가 작아 세포 내 전달에 유리하다. 이들은 단백질 3D 입체 구조를 토대로 아미노산 서열을 역추적하는 AI 모델 'ESM 역접힘(ESM-IF1)'을 분석 도구로 채택했다. 기능 유지에 필수적인 진화적 서열 보존 조건을 알고리즘에 통합하여 설계 성공률을 대폭 끌어올린 셈이다. 실제 설계한 약 2,000개 후보군 중 약 25%가 활성을 갖춘 유전자 가위임을 실험으로 확인했다. 연구진이 합성한 인공 단백질 변이체 군의 명칭은 'SynTnpB'다. SynTnpB 변이체들은 인간과 식물, 박테리아 세포 모두에서 야생형 효소를 능가하는 유전자 편집 성능을 나타냈다. 이후 저온전자현미경(cryo-EM)을 동원해 야생형 서열과 구조적 격차가 매우 큰 고활성 변이체의 3D 구조를 정밀 규명한다. 분석 결과 인공 가위는 천연 효소에는 존재하지 않는 RNA-DNA 접합부의 새로운 안정화 결합망을 독자적으로 구축하고 있었다. 기능에 최적화된 비자연적 분자 구조를 AI가 스스로 창출할 수 있음을 실험 구조로 증명한 결과다. ## 의미와 전망 유전자 치료제의 상용화 단계에서 직면한 과제는 큰 부피의 유전자 가위를 세포 안으로 안전하게 배달할 운반체의 부재였다. 가장 대중적인 Cas9 효소는 유전체 수용량이 협소한 아데노부속바이러스(AAV) 벡터에 통째로 싣기에 너무 거대하다. 이와 대조적으로 SynTnpB는 Cas9의 절반 이하 크기로 축소되어 단일 AAV 벡터에 치료용 유전자와 함께 실어 보내는 일이 수월해졌다. 전달 성능 저하를 극복하고 효율성을 극대화할 적절한 대안이 마련된 형태다. 다만 이 기술을 임상에 적용하기에 앞서 면역원성 문제를 선제적으로 해결해야 한다. 인체 면역계가 자연계에 존재하지 않는 아미노산 서열을 이물질로 식별해 면역 공격을 가할 가능성이 상존하는 탓이다. 이에 따라 비인간 영장류 등 다양한 동물 실험을 연계해 독성 검증과 체내 안정성을 입증하는 긴 검증 단계가 필수적으로 요구된다.