배경

마이오스타틴(myostatin)은 MSTN 유전자가 만드는 단백질로, 액티빈 II형 수용체(ActRII) 신호를 자극해 골격근의 성장과 분화를 억제한다. 생쥐에서 MSTN을 제거하면 근육량이 두 배 이상 늘지만, 사람의 근거는 선천성 근육 비대를 보인 소수 사례에 머물렀다. 성인 대상 마이오스타틴 차단 항체도 근육량을 2~4% 늘리는 데 그쳐 동물실험 결과와 상당한 차이를 보였다.

최근에는 글루카곤유사펩타이드-1 수용체(GLP-1R) 작용제의 보급으로 이 경로가 다시 주목받고 있다. GLP-1R 약물로 줄어든 체중의 최대 3분의 1이 골격근 손실에서 비롯될 수 있기 때문이다. 특히 근육 회복력이 낮은 고령자는 비만 치료 뒤 근감소증 위험이 커질 가능성이 있다. 다만 희귀 MSTN 변이의 인체 효과와 장기 안전성을 평가하려면 기존 연구보다 훨씬 큰 표본이 필요했다.

핵심 발견

연구진은 11개 코호트, 110만 명의 엑솜을 분석했다. 대립유전자 빈도 0.5% 이하인 MSTN 비동의 변이 506종을 지닌 사람은 1만3454명이었으며, 이 가운데 38종은 예측 기능상실 변이, 188종은 단백질 기능을 떨어뜨릴 것으로 분류됐다. 기능 저하 변이 보유자는 체중 자체에는 차이가 없었지만, 생체전기저항법으로 측정한 체지방률이 낮고 제지방량은 많았다. 연관성의 통계값은 체지방률에서 P=2.2×10⁻⁷, 악력에서 P=1.5×10⁻⁷이었다.

영국 바이오뱅크 참여자 7만7572명의 전신 딕슨 자기공명영상(MRI)에는 두 종류의 딥러닝 분할 모델을 적용했다. 분석 결과 변이 보유자는 여러 근육군에서 근육 수분 부피가 늘고 지방조직 부피와 근육 내 지방 침윤은 줄었다. 기능상실에 가까운 변이의 이형접합 보유자는 전체 근육량이 평균 5~8%, 둔근 등 일부 근육군은 10% 넘게 많았다.

Arg65His, Thr115Met, Ile225Thr, Arg283Cys 등 네 변이가 근육 증가 신호를 이끌었다. 비교적 흔한 Ile225Thr의 효과는 Arg283Cys의 약 20%로 나타나, MSTN 기능 저하 정도와 근육량 사이의 용량–반응 관계를 뒷받침했다. Arg65His 동형접합 보유자 한 명은 예상치보다 체지방률이 31.8% 낮고 제지방량은 12.3% 높았다. 다만 단일 사례이므로 효과크기를 확정할 근거는 아니다.

의미와 전망

이번 결과는 평생 이어진 부분적 마이오스타틴 억제가 사람에서도 근육량과 근력을 높이는 동시에 지방량을 줄일 수 있다는 대규모 유전학적 근거다. 심장 MRI에서는 심실벽 비후 신호가 관찰되지 않았고, 심부전·비후성 심근병증이나 생식 관련 지표와 뚜렷한 연관성도 없었다. 이는 장기 약물 억제의 안전성을 간접적으로 뒷받침하지만, 유전 변이 보유자의 평생 노출과 성인기 약물 투여를 동일하게 볼 수는 없다.

허리·엉덩이둘레비와 당화혈색소에서는 보호 방향의 경향이 나타났으나, 당뇨병이나 심혈관질환 위험 감소를 확정할 정도의 통계적 근거는 확보하지 못했다. 변이 세 종의 빈도도 0.01% 미만으로 매우 낮았다. 연구진이 알파폴드2로 제안한 단백질 안정화·응집 기전 역시 세포와 생화학 실험으로 확인해야 한다. 이번 연구는 치료 효과를 입증한 임상시험이라기보다, 마이오스타틴 차단제의 적정 억제 강도와 평가 지표를 정하는 인체 유전학적 지도에 가깝다. 원 연구