iPSC 유래 치료용 T세포, 재생·기능 강화에서 동종이계 치료제로 가는 과제
피로한 T세포를 재생하는 접근
유도만능줄기세포(iPSC)로 T세포를 재생하면 기존 항원 인식 능력을 유지하면서 증식 능력을 높일 수 있다. Wang과 Kaneko가 Inflammation and Regeneration에 발표한 리뷰는 이 접근이 환자 맞춤형 세포 재생에서 미리 제조하는 동종이계 치료제로 확장되는 과정을 정리한 논문이다. 새로운 환자 효능시험이 아니라 연구진의 선행연구와 개발 전략을 종합했다.
만성 감염이나 진행성 암에서는 지속적인 항원 자극으로 T세포의 증식·살상 기능이 떨어질 수 있다. 환자마다 출발 세포의 품질이 달라 일부에서는 제조 실패나 치료 효과 저하로 이어진다는 설명이다. 환자별로 세포를 준비하는 방식은 비용과 제조 대기 시간도 부담으로 꼽힌다.
연구진은 항원 특이적 T세포를 iPSC로 역분화한 뒤 다시 T세포로 분화시키는 전략을 개발했다. 리뷰에 소개된 초기 인간면역결핍바이러스(HIV) 항원 특이적 T세포 연구에서는 재생 세포가 원래의 T세포 수용체(TCR) 유전자와 항원 특이성을 유지하면서 출발 세포보다 높은 사이토카인 생산·증식 능력을 보였다. 다만 재분화 도중 TCR 유전자가 추가로 재배열돼 항원 특이성을 일부 잃는 문제가 확인됐다. 후속 연구에서 RAG2 유전자를 제거한 이유다.
배양·신호·수용체를 함께 설계하다
제조법은 생쥐 지지세포에 의존하던 방식에서 동물 유래 성분과 지지세포를 사용하지 않는 방향으로 발전했다. 배양 표면에 고정한 델타유사 리간드 4(DL4)로 조혈 전구세포의 T세포 분화를 유도하고, 사이토카인으로 증식 조건을 조정하는 방식이다. 동물 유래 성분을 배제하는 목적은 오염 위험 관리이며, 모든 오염 위험의 제거를 뜻하지는 않는다.
키메라 항원 수용체(CAR)의 신호 세기도 분화에 영향을 미쳤다. 일부 CD28 기반 CAR의 항원 비의존적 신호는 T세포 계열 분화를 방해한 반면, 4-1BB 기반 설계는 상대적으로 조절된 신호를 제공했다는 설명이다. 또 신호 억제에 관여하는 디아실글리세롤 키나아제(DGK) α·ζ를 함께 제거한 iPSC 유래 CAR-T세포는 피하 이종이식 마우스 모델에서 기존 iPSC 유래 CAR-T세포와 해당 유전자 편집을 하지 않은 말초혈액 유래 CAR-T세포보다 종양 억제와 생존 결과가 개선됐다. 이 비교는 전임상 결과에 한정된다.
동종이계는 다른 사람에게서 유래한 세포를 사용하는 방식이다. 여기서는 숙주의 면역계가 투여 세포를 공격하는 면역 거부와, 투여한 면역세포가 숙주 조직을 공격하는 이식편대숙주병(GvHD)을 각각 다뤄야 한다. B2M·CIITA 제거로 사람백혈구항원(HLA) 클래스 I·II 발현을 없애 숙주 T세포의 인식을 줄이는 전략이 소개됐다. 그러나 자연살해(NK)세포 회피를 위한 추가 편집까지 적용한 초기 설계도 장기 공배양이나 활성화된 NK세포 조건에서는 한계를 드러냈다. 후속 연구에서는 ICAM-1·CD58 접착분자를 제거해 NK세포와의 안정적인 결합을 방해하는 전략을 제시했다.
합성 수용체의 역할도 구분된다. Mini-TCR은 항원 인식 가변부를 없애면서 T세포 발달 신호를 제공하도록 설계됐다. 합성 TCR·항원 수용체(STAR)는 WT1 항원을 제시하는 표적과의 공배양 실험에서 표적 인식과 기존 CAR보다 높은 항원 민감도를 보였다. 정상 조직 독성이나 유전자 편집의 비표적 위험을 배제한 결과로 해석할 근거는 없다.
임상 적용에는 장기 안전성과 제조 검증이 남았다
리뷰 작성 당시 T세포 후보 NJA-001은 최종 전임상 검증 단계였고, 2026년 임상 개시가 계획된 상태였다. 논문이 2021년부터 진행 중이라고 소개한 1상은 별도의 글리피칸-3(GPC3) 표적 CAR-iPSC 유래 선천림프구·NK세포 시험이다. 이를 T세포 치료의 환자 효능 근거로 혼동해서는 안 된다.
면역반응을 억제하는 조절성 T세포 유사 세포로의 확장도 소개됐다. HLA-A2 표적 CAR를 넣은 세포는 이종 GvHD 마우스 모델에서 체중 감소를 억제하고 생존을 연장했지만, 강한 염증 환경에서 조절성 계통이 유지되는지는 추가 검증 과제다. 항암 T세포 역시 장기 기능·안전성, 잔존 미분화 세포의 종양 형성 위험, 유전체 안정성을 확인해야 한다. 자동화된 폐쇄형 3차원 배양으로의 전환도 앞으로 해결할 제조 과제로 제시됐다.
이 리뷰는 연구진 자신의 개발 경로를 중심으로 서술됐다. 저자 Kaneko는 NJA-001을 개발하는 Shinobi Therapeutics의 창업자·주주·이사라는 이해관계를 공시했다.
연구 내용은 Wang·Kaneko 리뷰 전문과 논문 DOI에서 확인할 수 있다.
T cell exhaustion remains a critical barrier in treating chronic infections and cancer. To overcome this, our laboratory has established a platform for generating "rejuvenated" T cells from induced pluripotent stem cells (iPSCs). This review outlines our research trajectory, transitioning from the foundational autologous "T-iPSC" concept to scalable, "off-the-shelf" allogeneic strategies. We detail the establishment of clinical-grade, xeno-free manufacturing protocols and the integration of advanced gene editing-including functional enhancement through intracellular signaling modulation, immune rejection-related gene editing to minimize immunogenicity, and optimization of synthetic receptor architectures to mitigate the risk of Graft-versus-Host Disease (GvHD) while enhancing targeting efficiency. Furthermore, we describe our activity on generating regulatory T cells from iPSC for managing autoimmune disorders and GvHD. Finally, we discuss the remaining challenges and the future roadmap for translating these therapeutic T cells into clinical practice.
iPSC 유래 T세포의 실용적 목표는 공통 출발 세포에서 치료용 세포를 미리 제조·동결해 환자별 제조 대기와 품질 편차를 줄이는 데 있다. 예를 들어 특정 항원을 표적으로 하는 동종이계 항암 T세포를 준비해 두면 환자마다 세포를 새로 역분화하는 절차를 줄일 가능성이 있다. 실제 공급 이점으로 이어지려면 투여 후 지속성, 면역 거부, 독성, 제조 일관성의 검증이 선행돼야 한다. 조절성 T세포 유사 세포로 이식 후 과도한 면역반응을 억제하려는 접근도 별도의 개발 방향이다. 리뷰에 소개된 근거는 주로 시험관·마우스 결과이며, 환자 치료 효과나 비용 절감, 인허가 기간 단축을 입증한 자료와는 구분해야 한다.