## 배경 유전자 치료제의 핵심 기술인 크리스퍼(CRISPR) 유전자 가위와 염기교정기는 희귀 유전 질환이나 유전성 난치병을 근본적으로 극복할 인류의 무기로 평가받는다. 하지만 이 치료제들이 환자의 체내에서 실시간으로 작용할 때 표적 이외의 유전 서열을 무작위로 편집해 버리는 표적이탈(Off-target) 부작용은 늘 안전성의 발목을 잡아 왔다. 기존 연구계는 단백질의 3차원 입체 구조를 정밀 분석하여 이 오류를 막으려 노력했다. 주로 단백질과 가이드 RNA(gRNA) 혹은 DNA가 만나는 경계면의 전하를 조절해 비특이적 결합력을 줄이는 설계가 주를 이루었다. 그렇지만 이 방식은 표적 서열을 원래대로 찾아가는 결합력과 편집 활성까지 동시에 떨어뜨리는 악순환을 유발했다. 게다가 단 한 개의 염기 미스매치로 발생하는 단백질 구조의 미세한 비틀림을 정적인 구조 지도만으로는 제대로 설명해 낼 수 없었다. 유전체의 표적 인식 원리를 분자 수준의 동적 접촉 정보로 정량 분석할 새로운 계산 생물학 기법이 절실했던 까닭이다. ## 핵심 발견 중국 북경대학교와 화동사범대학교 공동 연구진은 단백질 구조 예측 인공지능(AI)인 알파폴드3(AlphaFold3)의 강력한 연산 능력을 기반으로 삼아, 유전자 편집 도구의 정밀도를 손쉽게 높여주는 인공지능 설계 분석 프레임워크 콘택트시크(ContactSeek)를 개발했다. 연구진은 알파폴드3가 단백질 복합체 내부의 다양한 핵산 결합 형태를 모사하는 과정에서 출력해 내는 핵심 인자인 접촉 확률(Contact Probability, CP) 데이터에 직접 주목한 것으로 알려졌다. CP는 두 개의 구성 잔기인 아미노산과 뉴클레오타이드가 분자 공간 상에서 서로 물리적으로 맞닿을 가능성을 수치로 계량화한 정보다. 분석 결과, 이 수치는 표적 부위(On-target)와 미세한 서열 차이만 존재하는 표적이탈 부위 간의 결합 특이성 차이를 놀라울 정도로 예민하게 판별해 냈다. 이 구조 계산 능력을 현실 실험에 대입하고자 연구팀은 딥러닝 기반의 접촉 정보 예측 결과를 실제 오프타겟 검출 유전체 시퀀싱 데이터인 dI-profiling의 실험값과 융합했다. 이 과정을 거쳐 편집 도구의 비특이적 결합을 최종 결정짓는 아미노산 집단을 도출한 뒤, 이를 합의 접촉 영역(Consensus Contact Regions, CCRs)으로 명명했다. CCRs는 유전자 가위의 정밀도를 제어하는 일종의 가변 저항 스위치와 기능적으로 유사하다. 이 스위치를 조작하듯 CCRs 내의 잔기를 특정 유전 부위의 결합 성향에 맞춰 미세 설계하면, 원래 표적 위치에서의 활성을 고스란히 보존하면서 원치 않는 오프타겟 결합만 완벽에 가깝게 차단하는 최적의 단백질 변이체를 뽑아낼 수 있다. 실제로 연구팀은 이 설계 시스템을 적용하여 현재 가장 널리 쓰이는 아데닌 염기교정기(Adenine Base Editor, ABE)와 Cas12a 사이토신 염기교정기(Cytosine Base Editor, CBE)의 오류 확률을 바닥 수준으로 제어한 개량형 모델을 다수 구축하는 데 성공했다. ## 의미와 전망 콘택트시크의 출현은 단순한 정적 입체 구조 판독에만 치중하던 기존 인공지능의 역할을 신기능 단백질 엔지니어링의 정밀 설계 도구로 진화시킨 결과다. 기존 단백질 개량 실험은 무작위 돌연변이를 수천 번 일으킨 뒤 일일이 실험으로 활성을 확인하는 고된 선별 과정을 필수적으로 수반해야만 했다. 이와 달리 콘택트시크는 계산 과학으로 단백질과 유전자 서열의 친화적 상호작용 부위를 사전에 정확히 짚어내므로 후보 물질의 실험 검증 속도를 수십 배 이상 단축시킨다. 다만 이 인공지능 기반 설계 도구가 임상용 신약 개발 단계로 연착륙하기 위해서는 추가적인 과제들이 가로막고 있다. 분자 가상 공간에서 도출한 접촉 확률이 실제 세포질 내부의 복잡한 이온 상태나 단백질 혼잡 환경에서 동일하게 발현되는지 다각도로 입증해야 한다. 구조 변경이 가져올 단백질의 면역원성 유발 가능성이나 생체 내 전달 시스템과의 궁합도 넘어야 할 산이다. 연구진은 앞으로 대상 유전자 가위를 넓히는 한편, 동물 약리 활성 검증에 주력할 방침을 세웠다.