배경

비소세포폐암(NSCLC)은 전체 폐암 환자의 약 85%에서 나타나는 흔하면서도 치명적인 암종이다. 유전자 돌연변이를 표적하는 치료제가 지속적으로 개발되고 있지만, 대다수 환자는 여전히 내성 발생과 전이로 어려움을 겪는다. 특히 세포 내 신호전달을 교란해 암세포의 생존과 전이를 돕는 트립스 슈도인산화효소 3(TRIB3) 단백질은 예후를 악화시키는 핵심 인자로 알려졌다. TRIB3 수준이 높은 환자군은 상대적으로 생존율이 낮다는 임상 데이터가 이를 뒷받침한다.

그러나 TRIB3 단백질을 직접 억제하는 표적 치료제 개발은 기술적 한계에 부딪혔다. 단백질 구조상 전통적인 화합물 치료제로 결합 부위를 차단하기 어려운 까닭이다. 유전자 발현 자체를 억제하는 소형간섭RNA(siRNA) 기술이 대안으로 떠올랐으나, 이 역시 혈액 내에서 쉽게 분해되고 세포막을 통과하기 어렵다는 장벽이 존재했다. 이러한 전달 한계를 극복하고자 생체 친화성이 높고 혈청 내에서 안정한 칼슘포스페이트(CaP) 나노입자가 새로운 대안으로 부각되는 상황이다.

핵심 발견

중국 양주대학교(Yangzhou University) 우인추(Yinqiu Wu) 교수 연구팀은 TRIB3 유전자를 표적하는 siRNA를 안정적으로 전달하는 칼슘포스페이트 나노입자(NPCaP/siTrib3)를 개발하고 치료 효과를 규명했다. 연구진이 합성한 나노입자의 평균 유체역학적 직경은 약 159.4나노미터(nm)로, 빈 입자의 크기인 108.7nm보다 소폭 크다. 이는 종양 조직에 선택적으로 축적되는 향상된 투과성 및 유지(EPR) 효과를 유도하기에 적합하다. 나노입자 표면의 제타 전위는 음전하를 띠어 용액 내에서 입자들이 뭉치지 않고 안정적으로 분산 상태를 유지했다.

KP-1 세포를 활용한 실험에서 NPCaP/siTrib3는 상용 전달체인 Lipo8000 수준의 유전자 억제 효율을 발휘하는 동시에 독성이 낮아 우수한 세포 생존율을 보여준다. 특히 암세포 침윤과 관련된 상피간엽이행(EMT) 현상이 차단됐다. 상피세포 표지인자인 E-카드헤린(E-cadherin) 발현은 상승한 반면, 암의 이동을 유도하는 N-카드헤린(N-cadherin)과 스네일(Snail) 발현은 대폭 감소하는 양상이다.

암세포의 약물 저항과 재발을 일으키는 암줄기세포능(cancer stemness)도 유의미하게 억제됐다. 치료제 투여 후 줄기세포능 유지 인자인 Sox2, Nanog, Pou5f1, Klf4, c-Myc 발현이 일제히 감소한 결과다.

동물 모델 시험에서도 성과가 포착된다. KP-1 세포를 이식한 C57BL/6 마우스에 나노입자를 정맥 주입하자, 대조군 대비 종양의 부피와 무게가 극적으로 감소했다. 주입 후 마우스의 체중 감소나 용혈 반응은 나타나지 않았으며 간·신장 등 주요 장기에서도 독성이 관찰되지 않았다.

의미와 전망

이번 연구는 그동안 약물 개발이 극히 까다로웠던 TRIB3 단백질을 안전한 생체 광물 기반 전달체로 차단하는 데 성공하며 의의가 커졌다. 특히 무독성 칼슘포스페이트 소재를 사용함으로써 유전자 치료제의 가장 큰 걸림돌인 전달체 자체의 독성 문제를 효과적으로 우회했다. 이는 향후 NSCLC 치료에서 유전자 침묵 기술이 적극적으로 도입되는 계기가 될 것으로 전망된다.

다만 실제 환자에게 적용하기 위해 해결해야 할 과제도 명확하다. 전임상 단계에서 확인된 우수한 결과가 인간의 복잡한 면역계와 종양 미세환경에서도 동일하게 재현될지는 미지수다. 이와 함께 정맥 투여 시 표적 종양 이외의 조직에 미세하게 전달되는 비표적 효과를 최소화해야 한다. 아울러 대량 생산 과정에서 나노입자의 균일한 크기를 일정하게 유지하는 공정 표준화가 필수적이다.