배경

듀센근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)은 근육을 유지하는 데 필수적인 디스트로핀 단백질의 유전자 결함으로 발생한다. 근육 세포막이 점차 파괴되면서 전신의 근력이 약화되는 난치성 유전 질환이다. 환자는 대개 어린 나이부터 보행 장애를 겪기 시작해 결국 호흡근과 심장 근육의 쇠약으로 사망에 이르는 비극적인 경과를 보인다. 특히 심장 근육의 기능 저하는 환자의 생존율을 결정짓는 핵심 요인으로 지목되어 왔다. 그동안 근본적인 치료법이 없어 증상을 완화하는 대증 요법에 의존할 수밖에 없었다.

최근 유전체 기술의 발전으로 손상된 유전자를 보완하는 치료법이 새로운 대안으로 부상했다. 아데노부속바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 벡터로 디스트로핀 유전자의 핵심 기능 부위만 축소해 만든 마이크로디스트로핀 유전자를 세포 내로 전달하는 방식이다. 대표적인 약물인 델란디스트로진 모속파보벡(Delandistrogene Moxeparvovec, 이하 Elevidys)은 환자의 근육 기능을 회복시킬 수 있으리라는 기대를 한 몸에 받았다. 그러나 유전자 치료제가 심장 조직에 미치는 구체적인 영향과 생체 내 실제 단백질 발현 효율의 임상 정보는 여전히 제한적이었다.

핵심 발견

미국 필라델피아 소아병원(Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP)의 벤자민 J. 새멀슨-존스(Benjamin J. Samelson-Jones) 박사 연구팀은 Elevidys를 투여받은 환자의 심장 이상 반응을 정밀 추적해 그 결과를 발표해 관심을 모았다. 이번 연구에 따르면, 환자는 유전자 치료제 주입 후 약 42일이 지난 시점부터 급격한 심장 기능 저하 징후를 나타냈다. 의료진은 심근 손상을 가라앉히기 위해 즉각 고용량 정맥 스테로이드 치료를 결정했다. 이와 함께 제품 허가서 권장 기준보다 강도 높은 정밀 심장 모니터링을 병행하기에 이르렀다.

치료제 노출 이후 발생한 부작용의 생물학적 원인을 규명하기 위해 연구팀은 환자의 심근 조직과 이두근 조직을 채취해 분자생물학적 검사를 시행했다. 분석 결과, 심장과 골격근 두 조직 모두에서 표적 단백질인 마이크로디스트로핀의 발현 수준이 정상 디스트로핀의 1% 미만에 머문 것으로 확인됐다. 치료용 유전자가 표적 세포 내로 충분히 전달되지 않았거나 단백질로 적절히 번역되지 못했음을 가리키는 지표다. 설상가상으로 발현된 소량의 단백질조차 근육 세포 전체에 고르게 분포하지 못하고 일부분에만 얼룩덜룩하게 뭉쳐 있는 불균일한 분포 양상을 드러냈다. 유전자 전달 효율이 이처럼 미미함에도 심각한 심장 독성이 동반되었다는 사실은 기존의 임상 상식을 깨는 이례적인 현상이다.

의미와 전망

단 한 사례의 환자를 대상으로 한 증례 보고이지만, 초고가 유전자 치료제가 안고 있는 안전성과 효능의 불확실성을 가감 없이 보여준다. 치료제 투여 후 마이크로디스트로핀이 제대로 만들어지지 않았음에도 심장이 손상되었다는 사실은 바이러스 벡터 자체로 유도되는 면역 반응이나 세포 독성이 위험 요인으로 작용했음을 뜻한다. 약물의 치료적 이득보다 부작용의 위험성이 더 커질 수 있음을 경고하는 대목이다.

앞으로 유전자 치료를 시행하는 임상 의료진은 기존 제품 라벨에 표시된 표준 모니터링 지침을 넘어서는 정밀한 심장 기능 검사 프로토콜을 도입할 필요가 있다. 불균일하고 희소한 단백질 발현은 심장 전도계에 이상을 유발해 치명적인 부정맥을 일으킬 위험을 안기 때문이다. 생명공학 업계 역시 큰 숙제를 떠안았다. AAV의 전달 효율을 높이는 동시에 면역원성을 최소화할 수 있는 차세대 벡터 설계와 투여 용량 최적화 연구가 필수적으로 뒤따라야 할 전망이다.