배경

급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)은 골수성 혈액세포가 암세포로 변해 통제 불능으로 증식하는 치명적인 혈액암이다. 의료계는 환자의 예후를 예측하고 치료 방침을 결정하고자 암세포의 디옥시리보핵산(Deoxyribonucleic Acid, DNA) 염기서열에 나타난 유전자 돌연변이를 추적해왔다. 현행 유럽백혈병네트워크(European LeukemiaNet, ELN) 가이드라인 역시 특정 유전자 변이 여부에 기반하여 환자군을 위험도별로 분류한다.

그러나 유전자 변이만으로 환자마다 판이하게 나타나는 약물 반응과 예후를 완벽히 예측하기는 불가능했다. 동일한 돌연변이를 지닌 환자들조차 항암화학요법이나 표적치료제에 반응하는 정도가 크게 엇갈렸으며, 이는 기존 게놈 해독 기술의 뚜렷한 한계로 지적됐다. 염기서열 자체는 변하지 않으면서도 유전자 발현을 조절하는 상위 체계인 에피게놈(Epigenome, 후성유전체)의 다양성이 백혈병 세포의 실제 성질을 결정하는 핵심 변수로 지목된 배경이다. 이에 학계에서는 유전자 염기서열의 단순한 변화를 넘어 세포 내 DNA가 어떻게 접히고 풀려 있는지를 나타내는 염색질(Chromatin)의 3차원 구조적 변화를 대규모로 분석하려는 노력을 지속했다.

핵심 발견

일본 교토대학교 의학대학원의 오치 요타로(Yotaro Ochi) 조교와 오가와 세이시(Seishi Ogawa) 교수, 스웨덴 카롤린스카 연구소(Karolinska Institutet)의 쇠렌 레만(Sören Lehmann) 교수 등이 참여한 국제 공동 연구팀은 AML 환자 1,563명의 임상 검체를 분석에 활용했다. 이로써 연구팀은 역대 최대 규모의 암 에피게놈 데이터베이스인 'eCHROMA AML(Encyclopedia of Chromatin in AML)'을 구축하는 이정표를 세운다.

이들은 백혈병 세포의 염색질 열림 상태를 측정하는 염색질 접근성 분석 기술(Assay for Transposase-Accessible Chromatin with sequencing, ATAC-seq)로 세포 내 유전자 조절 부위의 활성 지도를 그렸다. 인공지능 기반 군집화 알고리즘으로 분석한 결과, AML 환자군은 서로 다른 에피게놈 특성을 지닌 16개의 고유한 하위 그룹으로 분류된다. 이들 16개 그룹은 염색질 구조의 열림과 닫힘 양상에 따라 독자적인 전사 인자 네트워크와 DNA 메틸화 패턴을 보였으며, 강력한 유전자 조절 부위인 슈퍼 엔핸서(Super-enhancer)의 분포 역시 서로 다른 양상을 나타냈다.

연구팀은 발견한 에피게놈 하위 그룹의 신뢰성을 입증하기 위해 36명의 환자로부터 채취한 28만 개 이상의 백혈병 세포를 대상으로 단일세포 리보핵산 시퀀싱(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)과 단일세포 염색질 접근성 분석 기술(single-cell ATAC sequencing, scATAC-seq)을 동시 적용했다. 분석 결과 개별 암세포 집단 전체에서 16개 그룹의 고유한 크로마틴 상태가 흔들림 없이 유지되고 있음이 증명된다. 동시에 연구팀은 임상 적용을 돕는 간편한 진단 도구까지 마련했다. 이들은 복잡하고 비용이 많이 드는 ATAC-seq 실험을 매번 거치지 않고도 일반적인 전사체 분석(RNA sequencing, RNA-seq) 데이터만으로 고위험 에피게놈 서브그룹을 판별할 수 있는 30개 핵심 유전자 발현 시그니처(30-gene expression signature)를 추출해내는 데 성공한다.

의미와 전망

이번 발견은 AML을 단순한 유전자 돌연변이의 결과물이 아닌, 염색질의 구조적 비정상성에 의해 지배되는 에피게놈의 질환으로 재정의하는 계기가 됐다. 새롭게 정의된 16개 하위 그룹은 기존의 유전체 서열 분석만으로는 구별할 수 없었던 고위험 환자군을 정확히 분별해내는 예후 예측 지표 역할을 한다. 환자별 약물 감수성 차이를 유전자 수준을 넘어 입체적인 에피게놈 차원에서 설명할 수 있게 됐다.

다만 본 진단법이 표준 임상 현장에 안착하려면 넘어야 할 장벽이 존재한다. 30개 유전자 시그니처가 지닌 진단적 정확도를 실제 임상 환경에서 추가로 검증해야 하며, 각 에피게놈 하위 그룹에 최적화된 맞춤형 치료 약물의 임상시험도 뒤따라야 한다. 1,500명이 넘는 다국적 환자 데이터를 거쳤음에도 전 세계 인종적 다양성을 완벽히 포괄하기 위한 추가적인 다국가 검증 연구 역시 필수적인 과제로 꼽혔다.