배경

맞춤형 정밀 의학의 확대로 개별 종양의 유전적 특성 분석이 중요해졌다. 미국 브로드 연구소(Broad Institute)는 10년 전부터 암세포 생존 유전자를 찾는 암 의존성 지도(Cancer Dependency Map, 이하 DepMap) 프로젝트를 주도했다. 유전자 가위 기술로 암 세포주의 유전적 취약성을 스크리닝해 표적 치료제 개발의 기초를 제공한 연구다.

하지만 2차원(2D) 배양 세포주는 인체 내 종양 환경을 재현하는 데 한계가 있었다. 입체 구조인 종양의 세포 간 상호작용이나 물리적 자극을 모사하지 못하는 탓이다. 이로 인해 유효 물질이 임상시험에서 실패하는 원인이 됐다. 환자 유래 조직을 3차원으로 배양하는 오가노이드(Organoid)와 스페로이드(Spheroid) 모델이 대안으로 떠올랐으나 대규모 유전체 스크리닝 데이터는 부족했다.

핵심 발견

연구팀은 10개 암종의 148개 차세대 3차원(3D) 암 모델을 대상으로 유전체 전반의 크리스퍼(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, 이하 CRISPR) 스크리닝을 수행했다. 이 데이터를 1,000개 이상의 기존 2D 세포주 정보와 통합 분석해 배양 환경에 따른 유전자 의존성 변화를 규명했다. 3D 현탁 배양한 뉴로스페어(Neurosphere)와 젤 안에서 증식한 오가노이드는 환자의 실제 암 상태를 사실적으로 투영했다.

분석 결과 3D 모델은 2D 배양에서 잡히지 않던 독특한 유전적 취약성을 드러냈다. 예컨대 악성 뇌종양인 교모세포종(Glioblastoma) 오가노이드 중 종양 억제 유전자인 CDKN2A가 상실된 세포는 정상 대조군에 비해 CDK6 억제에 극히 취약했다. 이는 기존 CDK6 억제 약물을 교모세포종 환자 치료에 적용할 때 CDKN2A 결실 여부를 정밀 진단 바이오마커로 도입할 근거를 제공한다.

췌장암 등 소화기계 오가노이드에서도 독특한 취약점이 확인됐다. 환자 종양의 특이적 유전자 발현 패턴이 3D 오가노이드에서는 유지됐으나 2D 세포주에서는 소실됐다. 이 패턴을 보이는 암세포는 윈트(Wingless-related integration site, 이하 WNT) 신호전달 경로에 생존을 강하게 의존했다. 이러한 취약성은 3D 환경에서만 구현되므로 향후 표적 치료 연구의 새로운 이정표가 된다.

의존성 변화의 구체적 원인도 분석했다. 세포 접착과 세포 골격 형성 유전자는 물리적 배양 형태에 민감하게 반응한 반면, 지질 대사 관련 유전자는 배양 배지 성분에 의해 조절됐다. 실험 목적에 부합하는 적절한 배양 방식의 선택이 대단히 중요함을 보여주는 증거다.

의미와 전망

이번에 구축된 대규모 3D 의존성 데이터는 정밀 의료의 지평을 넓힐 자산이다. 연구 데이터는 누구나 활용하도록 DepMap 포털과 셀 모델 패스포트(Cell Model Passports)에 공개됐다. 신약 후보 물질 스크리닝 단계에서 임상 예측 성공률을 높이는 표준 자료로 쓰일 전망이다.

영국 웰컴 생거 연구소(Wellcome Sanger Institute)와 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, 이하 NCI)의 인간 암 모델 이니셔티브(Human Cancer Models Initiative, 이하 HCMI) 등이 참여한 이번 공동 연구는 글로벌 암 치료 연구 수준을 끌어올렸다. 오가노이드 뱅크 정보 통합으로 희귀암 분석 체력이 강화된 덕분이다. 다만 3D 모델 유지와 스크리닝에 드는 고비용은 장벽이다. 연구팀은 향후 배양 표준화와 비용 절감을 겨냥한 후속 연구에 매진할 계획이다.