mRNA 백신 발열의 핵심 IL-1 신호, 생쥐에서 항체 반응과 분리
발열을 줄이면서 항체 반응을 유지할 수 있을까
지질나노입자(LNP)-mRNA 백신이 유발하는 발열과 항체 반응을 일부 분리할 수 있다는 연구가 나왔다. 연구진은 생쥐에서 IL-1 수용체를 없애면 접종 후 발열이 억제되면서 항체 반응은 유지된다는 사실을 확인했다. 사람에서는 IL-1 관련 지표와 전신 이상반응의 연관성을 관찰했지만, IL-1 차단 효과를 시험하지는 않았다. 연구는 2026년 학술지 《npj Vaccines》에 게재된 정식 연구논문이다.
LNP는 mRNA를 세포 안으로 전달하는 운반체다. 연구진은 그 구성 성분인 이온화 지질을 바꾸면서 면역원성, 즉 면역 반응을 유도하는 능력과 반응원성, 즉 발열 같은 접종 후 반응을 일으키는 성질을 함께 평가했다.
지질을 바꾸자 발열과 활동 저하가 줄었다
연구진은 어린 성체 암컷 생쥐에 코로나19 스파이크 mRNA 백신을 21일 간격으로 두 차례 근육 주사하고 체온과 활동량을 측정했다. 비교 기준인 SM-102 LNP는 모더나 백신과 같은 지질 조성을 사용한 실험 제형이다. 두 번째 접종 후 약 4시간에 발열이 정점에 이르고 야간 활동량이 감소했다.
23종의 지질로 후보를 만든 뒤 mRNA 봉입 효율이 80%를 넘는 20종을 평가한 결과, Lipid 5 제형은 SM-102보다 발열과 활동 저하가 적었다. 항원에 결합하는 IgG와 배중심·기억 B세포 등 여러 면역 지표는 비슷했다. 그러나 같은 mRNA 용량에서 유사바이러스 중화항체가는 SM-102가 더 높았고, Lipid 5의 CD8 T세포 반응도 다소 낮았다. 중화항체가가 비슷해지는 용량 조건끼리 비교해도 Lipid 5의 반응원성은 더 낮았지만, 모든 면역 반응이 동일하게 유지된 것은 아니다.
IL-1은 발열에 중요했지만 활동 저하를 모두 설명하지는 못했다
염증 신호를 차단하는 실험에서는 IL-1 수용체 차단 항체가 발열을 가장 뚜렷하게 억제했다. IL-6 수용체나 TNF-α를 차단해도 발열이 줄어 여러 염증 신호가 관여함을 보여줬다. IL-1 수용체가 결핍된 생쥐에서는 검출 가능한 체온 상승이 나타나지 않았고, 항원 특이 B세포·IgG·중화항체 반응은 정상 생쥐와 비슷했다. 그러나 활동량은 완전히 회복되지 않아 IL-1 이외의 요인도 작용하는 것으로 나타났다. 차단 항체 실험에서 활동량 회복 효과는 제한적이었다.
SM-102 제형은 손상 관련 신호 단백질인 HMGB1 방출도 강하게 유도했다. 세포 실험에서 HMGB1은 대식세포와 단구의 TNF-α 생성을 촉진했다. 연구진은 이 경로가 IL-1 관련 염증을 증폭할 가능성을 제안했지만, HMGB1→TNF-α→IL-1의 전체 연결을 이번 실험에서 확정한 것은 아니다.
사람 자료는 차단 효과가 아닌 연관성을 보여줬다
사람 분석은 BNT162b2를 세 차례 접종한 일본인 90명의 기존 자료를 재분석한 관찰연구다. 세 번째 접종 다음 날 측정한 IL-1 수용체 길항제 IL-1RA와 두 케모카인 CXCL9·CXCL10은 접종 후 7일간 기록한 전신 이상반응 점수와 유의한 상관관계를 보였다. 세 지표의 상관계수는 0.42–0.47이었다. IL-1RA는 IL-1 작용을 억제하는 조절 인자이며, 그 농도는 중화항체가 등 항체 지표와 상관관계를 보이지 않았다. 이는 사람에서 IL-1을 차단해도 항체 반응이 유지된다는 인과적 증거는 아니다.
사람 자료는 자기보고 증상에 기반한 상관분석이며, Lipid 5의 낮은 반응원성도 사람에서 직접 검증되지 않았다. 생쥐 실험은 단일 계통·성별·항원에 한정됐고, 활동량 측정만으로 사람의 다양한 증상을 포괄할 수 없다. 연구진은 임상 적용 전에 용량과 장기 안전성 평가가 필요하다고 밝혔다.
연구 설계와 결과는 제공된 논문 전문과 서지·초록 기록에서 확인할 수 있다.
Lipid nanoparticle (LNP)-mRNA vaccines robustly activate immune responses, contributing to their high efficacy and frequent adverse reactions (ARs). Here, we identified an LNP-mRNA formulation with a more favorable balanced immunogenicity-reactogenicity profile. Immune profiling in a mouse model defined the reactogenic LNP-mRNA vaccine as a potent inducer of HMGB1 release, pro-inflammatory cytokine production, and concurrent neutrophil infiltration. HMGB1 induced TNF-α secretion from monocyte subsets, yet in vivo blockade studies revealed the contribution of multiple cytokines (TNF-α, IL-1, and IL-6) to reactogenicity. Among the reactogenic cytokines, IL-1 was identified as the key mediator of vaccine-induced ARs, but was dispensable for humoral immunity. The clinical relevance was confirmed in a well-controlled vaccine cohort where IL-1 pathway activation correlated with fever severity but not with neutralizing antibody titers. We dissected early innate pathways specifically linked to vaccine reactogenicity, providing a rationale for selectively reducing ARs in next-generation vaccines.
이 연구는 백신 개발에서 접종 후 염증 반응과 원하는 면역 반응을 각각 측정해야 하는 이유를 보여준다. 체온·활동량과 항체·B세포 지표를 함께 평가하고 수용체 결핍 모델로 IL-1의 역할을 확인해, 발열을 줄이면서 항체 반응을 유지할 수 있다는 실험적 근거를 제시했다. 한편 Lipid 5가 같은 용량에서 더 낮은 중화항체가와 다소 낮은 CD8 T세포 반응을 유도한 점은 반응원성 감소만으로 제형의 우수성을 판단할 수 없음을 보여준다. 후속 개발에서는 용량별 면역 반응과 사람에서의 반응원성, 면역 지속성 및 장기 안전성을 함께 검증해야 한다. 감염 예방 효과의 유지나 접종 시 IL-1 억제제 사용의 유용성은 이번 연구로 입증되지 않았다.