## 배경 유전체 정보와 실제 몸속 단백질 농도를 연결하는 단백체 유전학은 신약 개발의 핵심 도구로 자리 잡았다. 하지만 지금까지의 연구는 주로 유럽계 인구집단에 편향된 경향을 보인다. 이로 인해 비유럽계 인구집단의 질병 예방이나 치료제 개발에는 한계가 따랐다. 인구집단마다 유전적 특성이 달라 특정 집단에서만 활성화되는 병리 기전을 놓칠 위험이 컸던 셈이다. 혈액 속 단백질을 정밀하게 분석하는 혈장 단백체학(Plasma Proteomics) 분야 역시 기술적 장벽에 직면해 왔다. 기존 연구가 대부분 친화성 기반(Affinity-based) 분석법에 의존했다는 점이 이를 뒷받침한다. 이 방식은 처리 속도가 빠르나 유전 변이로 단백질 구조가 바뀌면 측정 오류가 생길 위험이 크다. 게다가 혈장 단백질은 가장 많은 것과 가장 적은 것의 농도 차이가 100억 배에 달해 분석이 매우 까다롭다. 결국 농도가 극히 낮은 핵심 질병 표적 단백질을 식별하지 못하는 결과로 이어진다. ## 핵심 발견 ### 나노입자로 포착한 1,400명의 혈장 단백체 영국 웰컴 생거 연구소(Wellcome Sanger Institute)를 비롯한 공동 연구진은 기존 기술의 사각지대를 메우기 위해 영국 거주 방글라데시계와 파키스탄계 남아시아인 1,400여 명의 혈액 샘플을 분석하는 작업에 들어갔다. 연구진은 나노입자를 활용해 혈장 내 고농도 단백질을 걸러내고 저농도 단백질을 농축하는 비표적 나노입자 농축 질량분석법(Nanoparticle-enriched Mass Spectrometry, NP-MS)을 전격 도입했다. 이 과정에서 시어 프로테오그래프 XT(Seer Proteograph XT) 플랫폼으로 5,700개 이상의 단백질 그룹을 성공적으로 검출해 낸다. ### 895개 유전 변이가 보여준 단백체 지도 확보한 단백체 데이터를 유전체 정보와 대조해 단백질 농도에 직접 영향을 주는 단백질 정량적 형질 위치(Protein Quantitative Trait Loci, pQTL)를 분석했다. 그 결과 1,200개 이상의 유의미한 유전 변이-단백질 연관성을 규명했으며, 이 가운데 895개가 cis-단백질 정량적 형질 위치(cis-Protein Quantitative Trait Loci, cis-pQTL)로 확인됐다. 특히 발견된 변이의 절반가량은 유럽계 연구에서는 관찰되지 않은 새로운 유전체 정보다. 비유럽계 집단을 아우르는 다각적 연구가 질병 이해에 필수적임을 보여주는 대목이다. ### 기존 플랫폼이 보지 못한 영역을 채우다 기존 친화성 기반 분석법인 소마로직 11k(SomaLogic 11k) 및 올링크 HT(Olink HT) 플랫폼을 동일한 샘플로 비교 분석함으로써 기술적 보완 관계를 입증했다. 질량분석 기반 분석은 친화성 플랫폼이 놓친 면역글로불린 가변 영역이나 특정 단백질 조각을 정밀하게 규명해 낸다. 결과적으로 각 분석 플랫폼이 검출하는 단백체 영역이 질적으로 다르다는 사실이 규명된 셈이다. ### 그레이브스병의 새로운 자가면역 기전 규명 연구진은 발굴한 pQTL 자료를 전장유전체 연관성 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS) 결과와 결합해 21개 단백질이 44개 질병 발병에 관여한다는 결론을 얻었다. 대표적인 예가 갑상선 자가면역 질환인 그레이브스병(Graves' disease)의 병리 기전 규명이다. 그간 명확히 밝혀지지 않았던 IGLV3-21(Immunoglobulin Lambda Variable 3-21) 단백질의 유전 변이가 B세포의 자가면역 반응을 유도해 질병 위험을 높인다는 사실을 밝혀냈다. 이는 향후 그레이브스병 표적 치료 설계에서 유용한 나침반이 될 것으로 기대된다. ## 의미와 전망 이번 성과는 유전체 분석에서 소외됐던 비유럽계 집단을 분석함으로써 정밀의학의 사각지대를 해소하는 디딤돌을 놓았다. 특정 인구집단이 지닌 고유한 단백체 유전 변이를 규명해 맞춤형 신약 표적 발굴을 정교화했다는 평가가 지배적이다. 온전한 혈장 단백체 지도를 그리려면 질량분석과 친화성 기반 분석을 유기적으로 결합해야 한다는 실질적 표준 역시 제시했다. 물론 임상 현장에 안착하기까지 해결해야 할 숙제도 존재한다. 나노입자 농축 질량분석법은 친화성 기반 플랫폼에 비해 상대적으로 장비 운용 비용이 높고 속도가 더디다. 또한 1,400여 명 규모의 코호트 결과를 전 세계 남아시아인 전체로 일반화하기에는 추가적인 검증이 요구된다. 후속 과제로는 더 많은 비유럽계 집단을 아우르는 대규모 임상 실증 분석이 꼽힌다.