생존율 개선 넘어 운동 기능 재건으로, 척수성 근위축증 다중 표적 치료의 시대
배경
척수성 근위축증(SMA)은 운동 신경세포가 소실되어 전신의 근육이 위축되는 희귀 유전 질환이다. 1891년 처음 보고된 이 질환은 오랫동안 치료법이 전무했으나 1995년 원인 유전자인 생존운동뉴런1(SMN1)이 밝혀지며 치료 가능성이 열렸다. 과학자들은 유사한 유전자인 SMN2의 스플라이싱 과정을 조절해 단백질 생산을 늘리는 방식에 주목했다.
미국 식품의약국(FDA)은 2016년 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 약물인 뉴시너센(nusinersen)을 승인했다. 뒤이어 2019년에는 유전자 대체 치료제 오나셈노젠 아베파보벡(onasemnogene abeparvovec)이 허가를 받았으며, 2020년에는 경구용 저분자 화합물 리스디플람(risdiplam)이 개발되는 흐름으로 이어졌다. 세 가지 약물은 신생아 선별 검사로 조기에 진단받은 환자들의 생존율과 신체 발달 지표를 향상시킨 것으로 확인된다.
그러나 기존 치료법은 심각한 사각지대를 남겨두고 있다. 약물이 투여되더라도 이미 퇴화한 신경세포나 근육 조직의 손상은 되돌릴 수 없는 탓이다. 뒤늦게 진단을 받은 성인 환자나 이미 병이 깊어진 환자들은 치료 효과가 극히 미미하게 나타난다.
핵심 발견
최근 학계는 기존의 세 가지 치료제를 정밀하게 비교 분석하고 치료 효율을 극대화할 바이오마커의 도입을 서두르고 있다. 임상 연구 결과, 뉴시너센은 척수강 내 주사로 투여돼 중추신경계에 직접 작용하는 반면 오나셈노젠 아베파보벡은 아데노연관바이러스9(AAV9) 벡터를 활용해 단 한 번의 정맥 주사로 유전자를 전달한다. 리스디플람은 뇌혈관장벽을 통과하는 경구용 약물로서 전신에 작용하는 차이점을 보인다. 이러한 개별 약물의 특성을 바탕으로 환자의 연령과 증상 진행 정도에 맞춰 치료제를 전환하는 기준이 정립되는 추세다.
치료 효과를 정량적으로 평가하기 위해 신경필라멘트 경쇄(NfL)와 복합근활동전위(CMAP) 분석이 적극적으로 활용된다. NfL은 축삭 손상이 일어날 때 혈액이나 뇌척수액으로 방출되는 단백질로, 수치가 낮아질수록 신경 퇴행이 억제되고 있음을 뜻한다. CMAP은 전기 자극에 유도되는 근육 반응을 측정해 운동 신경의 기능을 평가하는 지표다. 이 두 가지 바이오마커를 결합함으로써 환자의 신경 손상 정도를 실시간으로 파악하고 최적의 치료 경로를 설계하는 방식이 제안됐다.
기존 SMN 단백질 증가 방식의 한계를 극복하려는 시도로 다양한 비-SMN 표적 물질도 발굴됐다. 신경세포의 생존과 성장을 방해하는 단백질인 PTEN을 억제하거나, 칼슘 농도를 조절해 세포 내 물질 수송을 돕는 플라스틴3(plastin 3) 및 뉴로칼신델타(neurocalcin delta)의 활성을 제어하는 방법이 대표적이다. 이에 더해 근육의 성장을 막는 미오스타틴의 활성을 저해해 근육 위축을 막고 신경염증을 완화하는 요법이 다각도로 연구되고 있다.
의미와 전망
단일 표적 치료의 시대를 지나 다중 표적 및 병용 치료로의 패러다임 전환은 SMA 치료의 새로운 이정표가 될 전망이다. 기존 약물로 SMN 단백질 분비를 원활하게 유도하는 동시에, 근육 보호제나 신경 보호제를 함께 투여하는 방식은 신경 세포의 추가 변성을 막고 근육 기능을 일부 회복시키는 대안으로 꼽힌다. 임상 현장에서는 이미 복합적인 유전 변이를 지닌 환자군을 겨냥해 비-SMN 치료제를 결합한 맞춤형 정밀 의학 연구가 시작됐다.
그러나 복합 치료법이 임상에서 널리 쓰이기까지는 해결해야 할 과제가 많다. 서로 다른 작용 기전을 가진 약물들을 병용 투여했을 때 발생할 수 있는 잠재적 독성이나 약물 상호작용의 안전성 정보가 아직 충분치 않다. 고가의 유전자 치료제와 기존 약물을 병용할 때 발생하는 막대한 치료 비용과 건보 재정 부담도 사회적 조율이 필요한 영역이다.
향후 차세대 스플라이싱 조절제와 정밀한 유전자 가위 기술이 도입되면 영구적인 운동 능력 손실을 방지하는 근본적인 치료에 다가설 것으로 예상된다. 질환 발생 이전 단계부터 시작되는 신생아 스크리닝과 바이오마커 기반의 정밀 진단 시스템이 결합하면서 환자의 삶의 질을 근본적으로 바꾸는 성과로 이어질지 주목된다.
Spinal muscular atrophy (SMA) is a devastating autosomal recessive neuromuscular disorder characterized by progressive degeneration of lower motor neurons, leading to muscle weakness and atrophy predominantly manifesting in childhood. The disease is caused by homozygous deletion or loss-of-function mutations in the survival motor neuron 1 (SMN1) gene, with the nearly identical SMN2 gene acting as a critical modifier of disease severity. Since the initial clinical descriptions in 1891 and the identification of the causative gene in 1995, the field has witnessed transformative therapeutic progress. The FDA approval of nusinersen, an antisense oligonucleotide targeting SMN2 splicing, in 2016 marked the first disease-modifying therapy, followed by the gene replacement therapy onasemnogene abeparvovec in 2019 and the orally administered small-molecule splicing modifier risdiplam in 2020. These SMN-targeted therapies have substantially improved survival and motor outcomes, particularly when administered presymptomatically as enabled by increasingly widespread newborn screening programs. However, a significant proportion of patients, especially those with later-onset disease and adults, show limited responses, and existing therapies cannot reverse established neurodegeneration or muscle pathology. In this review, we trace the history of SMA research and therapy development, critically compare the three approved treatments, and discuss key unresolved challenges including treatment-switching criteria, management of late-diagnosed patients, and the emerging role of biomarkers such as neurofilament light chain and compound muscle action potential. We further explore non-SMN therapeutic strategies targeting PTEN, plastin 3, neurocalcin delta, myostatin, and neuroinflammation, and examine the rationale for combination approaches that integrate SMN restoration with muscle- and neuro-protective agents. Finally, we address future directions encompassing precision medicine, next-gen
이번 연구는 의료 현장에서 환자 맞춤형 복합 치료 전략을 수립하는 데 실질적인 지침을 제공한다. 의료진은 환자의 혈액 분석으로 NfL 수치를 확인해 신경 세포의 미세한 손상을 진단하고, 이에 맞춰 기존 SMN 표적 약물의 투여량을 실시간으로 조절하는 시나리오를 설계하게 된다. 제약 산업 측면에서는 미오스타틴 억제제 등 비-SMN 계열 후보물질을 보유한 기업들과 기존 유전자 치료제 제조사 간의 공동 개발 및 병용 임상시험 투자가 활성화될 기폭제가 될 것으로 보인다. 궁극적으로 신생아 선별 검사와 맞춤형 유전체 스크리닝의 결합을 이끌어내어 진단 즉시 최적의 약물 조합을 투여하는 정밀 유전 의학의 상용화를 앞당길 것으로 평가된다.