배경

성체 줄기세포는 손상된 조직을 복구하고 장기의 항상성을 유지하기 위해 끊임없이 분열한다. 특히 장 상피 조직은 세포의 회전율이 매우 빠른 곳으로 꼽힌다. 이 과정에서 어떤 딸세포가 영양 흡수를 담당하는 흡수세포(enterocyte, EC)가 되고 어떤 세포가 호르몬을 분비하는 장내분비 세포(enteroendocrine cell, EE)가 될지 결정하는 메커니즘은 생물학의 오래된 질문으로 남아 있다. 오랫동안 학계는 줄기세포 주변 미세환경(niche)이 보내는 신호에 주목해 왔다. 그러나 외부 신호만으로는 조직 내 세포 비율이 늘 일정하게 유지되는 정밀한 조절 방식을 설명하기에 한계가 뚜렷했다. 줄기세포 내부에 자체 타이머가 존재할 것이라는 가설이 대두된 배경이다.

핵심 발견

연구팀은 초파리(Drosophila) 성체 장 모델을 활용해 ISC가 분열 과정을 거치며 겪는 변화를 유전체 수준에서 분석한다. 추적 기법으로는 단일 세포 전사체 분석과 염색질 접근성 분석을 동원했다. 이 과정에서 줄기세포가 분열할 때마다 특정 유전자 영역의 히스톤 메틸화 상태가 계단식으로 변해가는 독특한 후성유전학적 패턴이 발견된다. 일종의 화학적 카운터가 작동하는 셈이다. ISC는 최초 첫 번째 분열부터 여덟 번째 분열에 이르기까지는 딸세포가 EC로 분화하도록 유도하는 유전적 프로그램을 가동했다. 분열 횟수가 아홉 번에 이르면 상황이 바뀐다. 정확히 아홉 번째 분열에 도달하는 시점이 되면 축적된 마크가 임계값에 이르며 장내분비 모세포(enteroendocrine mother cell, EMC) 분화 유전자가 켜지게 된다. 전사 인자의 발현 장벽이 마침내 허물어진 결과다. 결과적으로 아홉 번째 분열을 거쳐 생성된 딸세포는 EC가 아닌 EMC로의 분화 경로를 밟는다. 연구팀은 크리스퍼(CRISPR) 기술로 인과 관계를 증명했다. 해당 후성유전학적 누적 과정을 매개하는 효소의 유전자를 차단하자 ISC가 분열 횟수를 인지하지 못하며 수십 번 분열하는 동안 EC만을 끊임없이 생산하는 결과를 초래한다. 반면 효소를 과발현시켜 시계를 빠르게 돌리자 조기 분화가 일어났다. 불과 서너 번의 분열만으로도 EMC가 성급하게 생성되는 양상을 나타냈다.

의미와 전망

이번 발견은 줄기세포의 분화가 미세환경 신호뿐 아니라 세포 내부의 분열 이력에 의해서도 결정된다는 새로운 이정표를 세웠다. 세포 내부의 독자적인 시간 제어 시스템을 입증한 성과다. 연구진이 제시한 세포의 카운팅 메커니즘은 초파리를 넘어 포유류를 포함한 고등 생명체에서도 작동할 가능성이 농후하다. 물론 종 간의 차이는 존재한다. 초파리와 포유류는 줄기세포가 처한 물리적 구조나 분열 주기가 서로 다른 만큼 인간에게도 동일한 메커니즘이 존재하는지 검증하는 추가 연구가 과제로 남았다. 이러한 차이에도 불구하고 연구가 지닌 파급력은 상당할 것으로 보인다. 특히 성체 줄기세포의 분열 횟수 누적이 세포의 노화나 암 발생과 직결될 수 있다는 사실은 많은 연구자들을 자극한다. 시계를 되돌리는 기술로 이어질 수 있기 때문이다. 향후 줄기세포 내부의 분열 카운팅 속도를 조절하거나 초기화하는 기술이 개발된다면 퇴행성 질환 치료에 큰 보탬이 될 전망이다.