## 배경 인간 유전체 해독 이후 30억 쌍의 DNA 염기서열이 구체적으로 어떤 유전자 조절 활성을 나타내는지 밝히는 작업은 현대 유전학의 주요 과제였다. 기존 유전학 연구의 주류는 대규모 유전체 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)으로 특정 변이와 질병의 상관관계를 밝히는 데 그쳐, 비부호화(non-coding) 영역 변이의 분자생물학적 작동 기전을 직접 설명하기 어려웠다. 최근 기능유전체학 데이터와 인공지능(Artificial Intelligence, AI)의 발전은 DNA 서열에서 유전자 발현량을 예측하는 '염기서열-기능 예측 모델(Sequence-to-Function model, seq2func 모델)'의 등장으로 이어졌다. 이 AI 모델은 표적 유전자의 조절 기전을 분자 수준에서 예측하여 유전체학 연구의 새로운 패러다임을 연다. 다만 현존 모델들은 학습 범위를 벗어난 데이터셋에서 예측력이 급격히 떨어지는 취약성을 드러냈다. 아울러 복잡한 신경망 내부에서 유전자 조절 원리가 작동하는 기전이 불투명해 신뢰성 확보 역시 미진한 상태다. ## 핵심 발견 이번 리뷰 논문은 seq2func 모델의 성능과 신뢰성을 결정하는 핵심 요인으로 모델 구조, 학습 데이터, 예측 태스크, 모델 해석, 평가 전략을 지목했다. 우선 모델 구조 측면에서 합성곱 신경망(Convolutional Network, CNN)은 염기서열 내 국소적인 조절 패턴(motif)을 탐색하는 데 능하다. 반면 트랜스포머(Transformer) 계열 모델은 자가 주의 집중(Self-Attention) 메커니즘을 적용해 100킬로베이스(kb) 이상의 원거리 인핸서-프로모터 상호작용을 우수하게 포착해 낸다. 최근에는 계산 복잡도를 크게 줄이면서 최대 1메가베이스(Mb)의 긴 서열을 다루는 상태 공간 모델(State Space Model, SSM) 기반의 HyenaDNA 등이 새로운 대안으로 연구되는 추세다. 하지만 학습 데이터와 예측 태스크의 한계는 여전하다. 대다수 seq2func 모델이 학습하는 에피유전체(epigenome) 데이터는 특정 세포주나 염색체에 편향되어 있어, 모델이 실제 생물학적 규칙이 아닌 데이터의 통계적 노이즈를 학습하는 원인이 된다. 세포 유형별 차이를 분별하지 못하는 대량(bulk) 데이터의 한계 역시 일반화 능력을 떨어뜨리는 요인이다. 이에 따라 AI의 예측 근거를 검증하려는 해석 방법론도 다양화되고 있다. 입력 서열 중 중요한 위치를 보여주는 통합 기울기(Integrated Gradients)나 가상 돌연변이 유발법(In Silico Mutagenesis, ISM)이 대표적 예다. 연구진은 단일 염기 분석을 넘어 조절 패턴의 거리나 순서 같은 생물학적 구문을 정량화하는 글로벌 중요도 분석(Global Importance Analysis, GIA)의 도입을 제안했다. 더불어 모델 검증 시 학습하지 않은 염색체나 새로운 세포 상태를 활용하는 엄격한 평가 전략을 수립해야 모델의 일반화력을 정확히 측정할 수 있다. ## 의미와 전망 이번 분석은 유전체 AI 분야가 단순한 매개변수 확장 경쟁에서 벗어나, 생물학적 인과관계를 설명하는 해석성과 견고성 위주로 체질을 개선해야 함을 보여준다. 특히 모델의 구조와 데이터의 특성이 일반화 성능에 미치는 영향을 다각도로 검증한 프레임워크는 향후 연구자들이 더 정교한 신경망을 설계하는 데 유용한 나침반이 될 전망이다. 다만 극복해야 할 실질적인 과제도 존재한다. 현존하는 대부분의 seq2func 모델은 학습 과정에서 전사인자(Transcription Factor, TF)의 농도 변화나 염색질의 3차원 구조적 변화 같은 동적인 생리 현상을 충분히 반영하지 못하고 있다. 따라서 염기서열 정보에 세포의 상태 정보를 통합하여 입력값으로 제공하는 컨텍스트 기반 모델의 도입이 필수적이다. 아울러 AI 모델이 실제 생물학적 규칙을 학습했는지 평가하는 표준화 벤치마크 플랫폼이 자리 잡아야만 정밀 신약 개발 분야에서 실질적인 성과를 거둘 수 있다.