배경

뎅기열은 전 세계적으로 심각한 보건 문제를 야기하는 대표적인 모기 매개 감염병이다. 뎅기 바이러스(Dengue Virus, DENV)는 크게 네 가지의 서로 다른 혈청형(DENV-1~4)으로 존재한다. 환자가 특정 혈청형에 감염된 뒤 다른 혈청형에 노출되면 오히려 증상이 급격히 악화하는 의학적 난제가 발생하곤 했다. 항체 의존적 감염 증강(Antibody-Dependent Enhancement, ADE)으로 알려진 이 현상은 백신 개발의 오랜 걸림돌이었다. 네 가지 바이러스를 모두 균등하게 막아내는 백신 설계 기술이 요구되는 이유다.

학계는 DENV가 감염 세포 밖으로 방출하는 비구조단백질 1(Non-Structural protein 1, NS1)을 새로운 대안으로 꼽는다. 이 단백질은 환자의 혈관 누출을 촉진해 증상을 악화시키는 주범인 동시에 면역 세포를 자극하는 항원으로 작용한다. 백신에 NS1을 도입해 중증 뎅기열을 예방하려는 연구가 지속되는 이유다. 그러나 혈청형 간에 나타나는 유전적 변이를 극복하고 균일한 면역력을 유도하는 일은 쉽지 않았다.

핵심 발견

연구진은 네 가지 DENV 혈청형의 염기서열 정보를 통합 분석해 단일 합의 항원(Consensus NS1, cNS1)을 설계했다. 이 합의 항원은 실제 자연계에 존재하는 네 혈청형의 NS1 단백질과 아미노산 서열상 78~89%의 유사성을 나타낸다. 연구진은 설계한 cNS1 서열을 변형 메신저리보핵산(mRNA)에 담아 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)로 포장한 백신 제형(mRNA-LNP)을 완성했다.

동물 실험을 실시해 백신의 효능을 직접 검증했다. BALB/c 생쥐 모델에 0.2마이크로그램(µg)의 저용량 cNS1 백신을 투여하자, 네 혈청형 모두의 NS1 단백질을 인식하는 광범위한 면역글로불린 G(Immunoglobulin G, IgG) 항체 반응이 나타났다. 체액성 면역뿐만 아니라 세포성 면역 반응도 유도됐다. 여러 DENV 혈청형 유래 펩타이드에 반응해 인터페론 감마(Interferon-gamma, IFN-γ)를 분비하는 T세포 면역 반응이 확인된 덕분이다.

다만 광범위한 면역 반응을 얻는 과정에서 일부 상충 관계도 드러났다. 네 가지 혈청형 모두를 인식하는 능력을 확보한 대신, 특정 혈청형 하나만을 표적했을 때와 비교해 개별 혈청형 표적 항체 생성량은 다소 감소한 양상을 보였다. 다가 백신을 개발할 때 흔히 마주하는 극복 과제다.

의미와 전망

이번 연구는 단일 항원 설계법으로 DENV의 여러 변종을 동시에 억제할 가능성을 입증했다. 기존 뎅기 백신은 주로 외막 단백질을 표적으로 삼는 방식을 채택한다. 이러한 방식은 불완전한 항체 형성으로 인해 감염이 악화하는 부작용 위험성을 지녔다. 반면 감염 세포가 방출하는 NS1 단백질을 겨냥하면 이 같은 부작용 우려에서 벗어나기 쉽다.

궁극적으로는 이번에 설계한 cNS1 항원을 차세대 뎅기 백신의 보조 성분으로 활용할 전망이다. 외막 단백질 기반 백신과 함께 투여하면 항체 반응과 세포 면역이 동시에 활성화되어 방어 효율이 향상된다. 신속한 유전자 서열 조정이 가능한 mRNA 기술 특성상 대량 생산 체계 구축 단계에서도 유리하다.

다만 실제 백신 상용화 단계에 이르려면 여러 난관을 넘어야 한다. 이번 실험은 마우스 모델만을 사용한 기초 연구 단계에 머문다. 백신 접종 동물이 실제 바이러스 감염을 방어해내는지 검증하는 챌린지 실험도 필수적이다. 아울러 특정 혈청형을 겨냥한 항체 생성 유도량이 상대적으로 낮게 나타난 현상을 보완하는 제형 연구가 뒤따라야 마땅하다.