## 배경 ### 암의 진화적 역동성과 co-mutation 분석의 난제 암은 단일 유전자 결함 하나만으로 발생하지 않으며, 여러 유전자가 복합적으로 관여하는 복잡한 질병이다. 환자 체내에서 다양한 돌연변이가 서로 영향을 주고받으며 세포를 악성 종양으로 진화시키기 때문이다. 이에 학계는 두 개 이상의 돌연변이가 동시에 나타나는 공동 돌연변이(co-mutation)와 특정 변이가 존재할 때 다른 변이가 배제되는 상호 배타성(mutual exclusivity) 분석에 집중해 왔다. 이러한 상호작용이야말로 암세포가 생존력을 얻고 치료제 저항성을 획득하는 분자적 기전의 열쇠다. 기존 통계적 분석법은 환자마다 다르게 나타나는 종양 돌연변이 부하(Tumor Mutation Burden, TMB)를 비롯해 흡연이나 자외선 등 다양한 돌연변이 유발 요인을 통제하는 데 한계가 있었다. 정상 조직도 노화에 따라 무작위 변이가 누적되므로, 단순 빈도 대조만으로는 암세포 생성을 촉발하는 변이 조합을 구분하기 어렵다. 결과적으로 무수히 많은 위양성 정보가 걸러지지 않아, 신약 표적 발굴 과정에서 적잖은 혼선을 빚었다. ## 핵심 발견 ### 전산 프레임워크 SelectSim 개발과 7만 명 유전체 지도 분석 스위스 로잔 대학교(University of Lausanne, UNIL) 조반니 치리엘로(Giovanni Ciriello) 교수 연구팀은 이러한 교란 요인을 배제하고 진정한 진화적 의존성을 가려내는 전산 프레임워크인 셀렉트심(SelectSim)을 개발했다. SelectSim은 각 샘플의 고유한 돌연변이 프로파일과 TMB를 반영하여 유전자 쌍이 우연히 함께 변이할 확률을 정밀하게 모사하도록 설계됐다. 연구팀은 이를 바탕으로 시뮬레이션 기반의 귀무 모델을 구축하고 실제 관찰된 빈도와 비교해 통계적 유의성을 규명했다. 119개 암 아형을 아우르는 7만 개 이상의 암 환자 샘플과 정상 조직 유전체 데이터를 대규모로 비교 분석한 결과는 흥미롭다. 암 세포의 악성 전환을 이끄는 특정 co-mutation 조합은 건강한 정상 조직에서는 거의 나타나지 않으며, 오직 암 조직에서만 발견된다는 사실이 드러났다. 이는 노화로 인해 정상 세포에 무작위 변이가 쌓이더라도, 암을 유발하는 특정 동반 변이가 짝을 이뤄 발생하지 않는 한 악성 종양으로 발전하지 않음을 보여준다. 아울러 연구팀은 종양이 처음 생겨나는 초기 단계와 원발암 단계, 타 장기로 퍼져나가는 전이 단계에 이르기까지 co-mutation 조합의 구성이 끊임없이 변화함을 포착했다. 종양의 진화 과정에서 암세포가 생존과 전이를 위해 선택하는 유전적 동맹이 계속 교체되는 셈이다. ## 의미와 전망 ### 정밀 전이 예측의 가능성과 데이터 의존성이라는 과제 이번 연구는 암 유전체 빅데이터에서 단순 무작위 변이의 노이즈를 걷어내고 암 진화를 결정하는 유전적 규칙을 정밀하게 규명했다는 평을 받는다. 진화 단계에 따른 co-mutation 지도가 완성됨으로써 환자마다 다르게 진행되는 암 전이 경로를 미리 예측하고 차단할 길이 열렸다. 다만 SelectSim이 제시하는 기계학습 모델의 예측력은 입력되는 유전체 데이터의 질과 양에 종속될 수밖에 없다. 데이터 확보가 어려운 희귀 암종의 경우에는 정밀한 통계 모델 구축에 한계가 따르기 때문이다. 또한 분석을 거쳐 발굴된 변이 조합이 실제 세포 내에서 어떤 분자생물학적 상호작용을 유발하는지 증명하는 기능적 후속 연구가 병행돼야 한다.