mRNA 백신 면역, 간세포 표적 회피로 강화되고 수지상세포 발현에 의존하지 않아
백신 면역의 숨은 변수, 세포 종류
mRNA 백신은 다양한 세포에 단백질을 발현시키지만, 어느 세포에서 발현되는지가 면역에 어떤 영향을 주는지는 미지의 영역이었어요. 특히 간세포(hepatocyte)와 수지상세포(pAPC)의 역할이 궁금했죠.
miRT로 셀 타깃을 바꾼 혁신적 접근
연구팀은 지질 나노입자(LNP)로 전달되는 mRNA에 마이크로RNA 표적 부위(miRT)를 삽입해 pAPC, 근육세포(myocyte), 간세포를 각각 억제했어요. 그 결과, pAPC에서 mRNA가 발현되지 않아도 T세포 반응이 충분히 일어나고, 오히려 myocyte에서 발현된 항원이 더 강한 면역을 유도했어요.
간세포 억제가 면역을 억제한다?
간세포에서 항원이 발현되면 PD1/PDL1 경로를 통해 항원 특이적 T세포 반응이 감소했어요. 이는 간이 면역 억제 환경을 조성한다는 기존 생각을 뒷받침하는 결과였죠.
암 치료에 새로운 길을 열다
간세포 억제 miRT를 적용한 종양 항원(TAA) mRNA 백신을 림프종 마우스에 투여했더니 면역 반응이 크게 강화되고 종양 부담이 감소했어요. 앞으로 백신 설계에 세포 타깃 조절을 활용하면 암 면역 치료 효율을 높일 수 있을 거예요.
앞으로의 의미와 전망
이 연구는 mRNA 백신이 반드시 수지상세포에서 발현될 필요가 없으며, 간세포 표적 회피가 면역을 강화한다는 새로운 패러다임을 제시해요. 향후 백신 개발은 세포 특이적 발현 조절을 통해 보다 강력하고 안전한 면역을 설계할 수 있을 거예요.
Proteins encoded by mRNA vaccines can be expressed by a diversity of transfected cell types but how cell-type-specific expression influences immunity is poorly understood. To investigate this, we incorporated synthetic microRNA target sites (miRT) into lipid nanoparticle (LNP)-delivered mRNA vaccines to silence mRNA expression specifically in professional antigen-presenting cells (pAPCs), hepatocytes or myocytes. We found that mRNA expression in pAPCs was dispensable for priming antigen-specific T cells, whereas mRNA expression in myocytes induced similar or stronger immune responses, including for SARS-CoV-2, suggesting that antigen cross-presentation or cross-dressing may be more impactful than direct mRNA expression in pAPCs. In contrast, mRNA expression in hepatocytes suppressed the antigen-specific T cell response, partly through PD1/PDL1. In mice bearing tumor-associated antigen (TAA)-expressing lymphoma cells, miRT-mediated hepatocyte-silenced TAA mRNA vaccine enhanced immune response and reduced tumor burden. Thus, non-pAPC expression shapes immunity to mRNA-encoded protein and inclusion of miRTs can boost or blunt mRNA-LNP immunogenicity.
이 연구는 mRNA 백신에서 간세포가 면역을 억제한다는 문제를 해결했어요. 덕분에 더 효과적인 백신과 암 치료제가 우리 생활에 직접적인 혜택을 줄 수 있거든요.