단일세포 데이터로 인핸서와 표적 유전자를 잇는 조절 지도 ‘scE2G’
배경
인간 유전체에는 특정 세포에서 유전자 발현량을 조절하는 수백만 개의 인핸서가 존재한다. 질환 연관 변이의 상당수는 단백질 암호화 영역이 아닌 인핸서에 자리하지만, 어떤 유전자를 어느 세포에서 조절하는지 가려내기는 어렵다. 인핸서와 표적 유전자가 수십만 염기쌍 떨어져 있거나, 가장 가까운 유전자를 건너뛰어 작용하기 때문이다.
기존 Activity-by-Contact(ABC)와 ENCODE-rE2G 모델은 염색질 활성과 3차원 접촉 정보를 이용해 조절 관계를 예측했다. 다만 벌크 조직 분석에서는 여러 세포의 신호가 섞이므로 희귀 세포나 일시적인 세포 상태의 조절 회로를 구분하기 힘들었다. 단일세포 크로마틴 접근성 분석(scATAC-seq)과 단일세포 RNA 염기서열 분석(scRNA-seq)이 대안으로 떠올랐지만, 접근성과 발현량의 단순 상관관계에 의존한 비지도학습 방식은 정확도를 객관적으로 평가할 표준 자료가 부족했다.
연구진은 이 한계를 해결하고자 단일세포 인핸서-유전자 예측 모델군인 scE2G를 개발했다. 연구 결과는 2026년 8월 3일 Nature Genetics에 발표됐다.
핵심 발견
scE2G는 scATAC-seq만 사용하는 scE2G-ATAC과, 같은 세포에서 RNA와 ATAC을 함께 측정한 자료를 쓰는 scE2G-Multiome으로 구성된다. 두 모델 모두 지도학습 기반 로지스틱 회귀 분류기다. 연구진은 K562 적백혈병 세포에서 CRISPR로 평가한 인핸서-유전자 후보 1만342쌍을 학습 자료로 삼았다. 인핸서 억제 뒤 유전자 발현이 유의하게 감소한 양성 연결은 466개, 음성 연결은 9,876개였다.
scE2G-ATAC은 ABC 점수, 인핸서와 프로모터의 염색질 접근성, 두 영역 사이의 거리와 유전자 밀도, 프로모터 유형 등 6개 특성을 계산한다. scE2G-Multiome은 여기에 개별 세포 내 인핸서 접근성과 유전자 발현의 켄들 상관계수를 더하고, 이를 ABC 점수와 결합한 ARC-E2G 특성을 사용했다. 염색체 하나씩을 제외하는 교차검증으로 과적합 가능성도 낮췄다.
연구진은 CRISPR 교란, 정밀지도화 발현량적형질좌위(eQTL), 전장유전체연관분석(GWAS) 변이-유전자 연결이라는 세 가지 독립 자료에서 기존 단일세포 모델 10종과 성능을 비교했다. scE2G 두 모델은 K562뿐 아니라 5개 세포 유형에서 확보한 별도 CRISPR 자료 4,175쌍에서도 가장 높은 정밀도와 정밀도-재현율 곡선 아래 면적을 기록했다. eQTL 평가에서 scE2G-Multiome의 재현율은 13.9%, 변이 농축도는 14.9배였다. 다음으로 성능이 높았던 비ABC 계열 SCENIC+는 각각 1.4%와 10.3배에 머물렀다.
말초혈액·골수 단핵세포와 췌도에서 45개 세포 유형의 조절 지도를 구축한 결과, 품질 기준을 충족한 39개 유형에서는 유형당 평균 4만8,758개의 연결이 예측됐다. 발현 유전자 하나에는 평균 5.6개 인핸서가 연결됐고, 인핸서와 표적 프로모터 사이의 평균 거리는 86.3킬로베이스였다.
의미와 전망
scE2G는 세포가 뒤섞인 조직에서도 질환 변이가 작동할 세포 유형과 표적 유전자를 함께 좁힐 수 있다는 데 의미가 있다. 연구진은 1,892개 비암호화 신뢰구간에서 1,450개 변이와 1,351개 유전자를 연결했으며, 458개 신뢰구간은 가장 가까운 전사 시작점보다 먼 유전자를 우선 표적으로 지목했다.
대표적으로 림프구 수와 연관된 rs7696969 변이는 INPP4B 내부에 있지만, scE2G는 자연살해세포와 T세포에서 이 변이가 INPP4B와 IL15를 조절할 가능성을 제시했다. 변이에서 두 유전자의 프로모터까지 거리는 각각 441킬로베이스와 769킬로베이스다. 해당 변이는 INPP4B의 eQTL일 사후포함확률도 66.6%였으며, 독립적인 유전자 우선순위 분석인 PoPS 역시 두 유전자를 상위 후보로 선정했다. 다만 이는 기능적 인과관계를 확정한 결과가 아니라 후속 실험이 필요한 가설이다.
모델의 안정적인 적용에는 세포 유형당 약 100개 이상의 세포, 최소 200만 개 ATAC 절편과 100만 개 RNA 고유분자식별자(UMI)가 권장된다. 학습에 쓰인 양성 연결이 466개에 불과하고 대부분 K562에서 나왔다는 한계도 남는다. CTCF 결합 부위처럼 인핸서가 아닌 위상학적 조절 요소는 예측 대상이 아니다. 여러 일차세포에서 대규모 CRISPR 검증 자료를 축적하고 Hi-C나 H3K27ac 정보를 결합해야 임상적으로 신뢰할 만한 조절 지도로 확장될 전망이다.
Nature Genetics, Published online: 03 August 2026; doi:10.1038/s41588-026-02695-8scE2G is a family of models that predict enhancer–gene regulatory interactions from single-cell datasets and enable mapping of these interactions across diverse cell types and tissues.
환자 조직의 단일세포 멀티옴 자료에 scE2G를 적용하면 GWAS 변이가 어느 면역세포에서 어떤 유전자를 조절하는지 후보 범위를 줄일 수 있다. 예컨대 자가면역질환 연관 비암호화 변이가 특정 T세포 아형의 인핸서와 겹친다면, 연결된 표적 유전자를 CRISPR 억제하거나 오가노이드·일차세포에서 발현 변화를 확인하는 방식으로 검증 순서를 정할 수 있다.
제약사에는 표적 발굴과 환자 층화 도구가 될 가능성이 있다. 질환 변이, 작동 세포, 표적 유전자를 묶은 지도를 바탕으로 약물 표적의 유전학적 근거를 보강하고 적합한 바이오마커를 설계할 수 있어서다. 다만 scE2G의 연결은 확률적 예측이므로 약물개발 의사결정에 바로 사용하기보다 CRISPR 교란, 단백질 발현, 3차원 염색질 접촉 자료와 함께 검증해야 한다.