1세대 PARP 억제제의 기술적 한계와 내성 극복 과제

1세대 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP) 억제제는 암세포의 DNA 복구 결함을 이용해 합성 치명성(Synthetic Lethality)을 유도하며 난소암과 유방암 치료를 선도해 왔어요. 아스트라제네카(AstraZeneca, AZN)의 린파자(Lynparza, 성분명 올라파립 olaparib)는 2025년 기준 글로벌 매출 약 30억 달러를 기록하며 시장을 독점하고 있지요. 그러나 장기 투여 시 암세포가 스스로 DNA 복구 기능을 회복하는 BRCA 역돌연변이(BRCA Reversion) 등의 약물 내성 메커니즘이 빈번하게 보고되고 있어요. 게다가 PARP1과 PARP2를 비선택적으로 저해함에 따라 빈혈(Anemia)이나 호중구 감소증(Neutropenia) 같은 심각한 골수억제(Myelosuppression) 부작용이 동반되어 환자들의 투약 중단율을 높이는 병목 요인으로 작용하고 있답니다.

규제 기관의 동반진단 기준 강화와 적응증 축소 흐름

임상 현장에서 환자 선별의 중요성이 부각되자 미국 식품의약국(FDA) 등 규제 기관들은 동반진단 기준을 점차 좁히는 추세예요. 일례로 GSK(GSK)의 제줄라(Zejula, 성분명 니라파립 niraparib)는 2025년 6월 FDA에 의해 1차 난소암 유지요법 적응증이 동종재조합결핍(HRD) 양성 환자군으로 축소 규제되었답니다. 이는 기존 HRD 검사법이 실시간 종양 상태를 정확히 반영하지 못해, 정밀한 바이오마커(Biomarker) 기반의 환자 맞춤형 치료가 절실함을 방증해요. 화이자(Pfizer, PFE)의 탈젠나(Talzenna, 성분명 탈라조파립 talazoparib) 역시 전립선암 임상에서 BRCA 변이 환자군 외에는 효능이 미미해 타겟팅 고도화의 과제를 남겼어요.

2세대 PARP1 선택적 억제제 사루파립의 임상 3상 돌입

기존 독성 부작용을 극복하기 위해 글로벌 빅파마들은 부작용을 줄인 2세대 PARP1 선택적 억제제 상용화에 속도를 내고 있어요. 아스트라제네카는 골수 독성이 적어 병용 처방이 용이한 사루파립(Saruparib, 개발명 AZD5305)의 임상 3상 연구를 개시해 시장 선점을 노리고 있답니다. 유방암 대상의 EvoPAR-Breast01(NCT06380751, 2024년 8월 개시)과 전립선암 대상의 EvoPAR-Prostate02(NCT06952803, 2025년 8월 개시) 등 여러 글로벌 임상이 순항 중이에요. 선택성이 우수한 2세대 약물은 단일제로서의 치료 효율 극대화뿐만 아니라 다른 항암제와의 안전한 병용을 가능하게 하여 시장 판도를 흔들 전망이랍니다.

차세대 DNA 손상 반응 표적 치료제와의 병용 시너지 모색

1세대 치료제의 내성 한계를 우회하기 위해 업계는 DNA 손상 반응(DDR) 경로의 다각적 차단을 모색하고 있어요. 대표적으로 아티오스 파마(Artios Pharma)가 개발 중인 DNA 중합효소 테타(Polθ) 억제제 ART6043은 2026년 2월 FDA로부터 린파자 병용요법으로 패스트트랙(Fast Track) 지정을 받아 Phase 2 POLKA 임상(NCT05898399)에 진입했답니다. 또한 로슈(Roche, RHHBY)가 리페어 테라퓨틱스(Repare Therapeutics, RPTX)에 권리를 반환한 ATR 억제제 카몬세르팁(Camonsertib) 역시 독자 개발을 이어가며 기대를 모으고 있어요. 이 같은 차세대 조합 요법들은 내성이 생긴 암 환자들에게 강력한 대안을 제시하며 장기적인 연구 개발 투자와 고용 수요를 촉발할 것으로 기대된답니다.